Rôle des lymphocytes T régulateurs humains dans l'échappement de la maladie associée à l'infection par le virus de l'hépatite C

Role of human regulatory T lymphocytes in the escape of liver disease related to hepatits C viral infection

• Auteur / Autrice : Laurissa Ouaguia
• Direction : Nadirah Delhem
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspect moléculaires et cellulaires de la Biologie
• Date : Soutenance le 16/10/2015
• Etablissement(s) : Lille 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physiopathologie

Cancer

Foie

Antigènes CD

Facteur de croissance transformant bêta-1

Interleukines

Chimiokines

Chimiotaxie

Immunosuppression

Tolérance immunitaire

Cellules suppressives

Virus de l'hépatite C

Mots clés libres

Immunorégulation

Résumé

L’hépatite C est une pathologie hépatique caractérisée par un risque élevé de chronicité. Notre équipe a montré l’implication des lymphocytes T régulateurs naturels (Treg) et induits (iTreg) dans l’aggravation de cette pathologie. Cependant, l’impact direct du VHC sur ces 2 populations reste mal connu. Notre hypothèse est que le VHC pourrait aggraver l’environnement immunosuppresseur (i) en potentialisant le phénotype des Treg, (ii) en augmentant leur activité suppressive, (iii) en favorisant leur recrutement intra-hépatique et (iv) en induisant l’émergence d’iTreg. Dans la première partie de ma thèse, j’ai pu mettre confirmer une augmentation de la prévalence intrahépatique des Treg et des iTreg, corrélée à la progression de l’hépatite C vers le carcinome hépatocellulaire, chez un patient chroniquement infecté et suivi pendant 18 ans.Dans une deuxième partie, j’ai pu montrer que le VHC était capable (i) d’internaliser les Treg humains, (ii) de potentialiser leur phénotype régulateur, (iii) d’accroitre leur fonction suppressive, (iv) d’induire leur prolifération et la sécrétion de nombreux facteurs proinflammatoires, pouvant favoriser la chronicité de la maladie. Nous avons également suggéré que le VHC pourrait favoriser le recrutement intrahépatique des Treg.Dans la troisième partie, j’ai montré que le VHC favorisait l’émergence des iTreg, capables de supprimer la prolifération des cellules immunitaires, à partir des Tconv.Ces travaux montrent pour la première fois que le VHC pourrait favoriser l’instauration d’un microenvironnement immunosuppresseur et pourrait ainsi contribuer à la progression de la pathologie et à son l’échappement au système immunitaire.

Hepatitis C is characterized by a high risk of chronicity. Our team described the involvement of natural and induced regulatory T lymphocytes (Treg and iTreg) in the worsening of the disease. However, the specific impact of HCV on these 2 regulatory populations remains unclear. Our hypothesis is that HCV worsens the immunosuppressive environment by (i) promoting intrahepatic recruitment of Treg, (ii) increasing their suppressive phenotype and activity, and (iii) inducing the emergence of iTreg.In the first part of my thesis, I showed an increased intrahepatic frequency of Treg and iTreg correlated to the worsening of hepatitis C into cancer in a patient.In the second part, I showed for the first time that HCV was able (i) to internalize human Treg, (ii) potentiate their regulatory phenotype, (iii) increase their suppressive function, (iv) stimulate their proliferation and (v) induce the secretion of proinflammatory factors that can promote disease chronicity. I also showed that HCV increases the intrahepatic recruitment of Treg.In the third part, I showed that HCV can promote the emergence of iTreg which can efficiently suppress the immune response.My findings suggest that HCV promotes the intrahepatic recruitment of Treg cells, increases their regulatory phenotype and potentiates their suppressive activity. Very interestingly, I’ve also showed that HCV uptakes may promote hepatic inflammation by Treg cells. Finally, HCV seems to favor the emergence of induced regulatory cells. Taken together, these results strongly suggest that HCV increases the hepatic immunosuppressive environment and this may explain, at least partly, how the HCV escapes from the immune response.