Effets du broyage mécanique sur l’état physique des matériaux pharmaceutiques vitreux

Effect of mechanical milling on the physical state of glassy pharmaceutical materials

• Auteur / Autrice : Ahmed Mourad Salah
• Direction : Jean-François Willart
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Molécules et Matière Condensée
• Date : Soutenance le 15/10/2015
• Etablissement(s) : Lille 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Lille ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité Matériaux et Transformations (Lille ; 2010-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Excipients

Tréhalose

Rayons X -- Diffraction

Transition vitreuse

Calorimétrie différentielle à balayage

Fragmentation

Stabilité

Matériaux amorphes

Mots clés libres

Maltitol

Résumé

De nombreuses études ont déjà montré que les composés pharmaceutiques cristallins pouvaient subir des transformations cristal-->verre sous broyage mécanique. Dans ce mémoire, nous nous intéressons aux effets du broyage mécanique sur le verre lui même, obtenu de manière classique par trempe thermique du liquide. Les résultats ont été essentiellement obtenus par calorimétries standard et modulée, calorimétrie à dissolution et diffraction des rayons X. Les expériences ont été menées sur deux excipients pharmaceutiques réputés bons formateurs de verres: le tréhalose et le maltitol. Les résultats mettent en évidence trois effets majeurs du broyage sur les propriétés physiques des verres: 1. Un dédoublement du saut de chaleur spécifique à Tg. L'origine de ce double saut a été clairement identifiée et attribuée à l'évolution microstructurale du matériau broyé lors du passage de la transition vitreuse. 2. Une augmentation continue de l'enthalpie libre du matériau. Cette augmentation entraîne, non seulement, un rajeunissement du verre, mais aussi la formation d'un verre de haute énergie semblable aux verres obtenus par hypertrempe du liquide. 3. Une modification de la stabilité physique du verre. Le changement de stabilité se manifeste en particulier par une recristallisation au réchauffage. Cette recristallisation n'est cependant que transitoire dans la mesure où elle se développe pour les temps de broyage courts, puis disparaît progressivement pour des temps de broyage plus longs. L'ensemble des résultats permet d'avoir une vue cohérente des évolutions microstructurales, structurales et dynamiques du verre au cours d'une opération de broyage mécanique.

Many studies have already reported that crystalline pharmaceutical materials could undergo crystal-to-glass transformations upon mechanical milling. In this thesis we study the effects of milling on the glass itself, as obtained by quench of the melt. The results are mainly obtained by modulated and standard calorimetries, dissolution calorimetry and X-ray diffraction. Two good glass formers have been used for the experiments: tréhalose and maltitol. The results reveal three main effects of milling on the physical properties of glasses: 1. A two-step Cp jump at Tg. The origin of these two steps was clearly identified and attributed to the microstructural evolution of the milled material when passing through the glass transition zone. 2. A continuous increase of the free enthalpy of the material. This increase leads to the rejuvenation of the glass in a first stage and to the formation of a high energy glass in a second step. The final material has then physical properties similar to those of hyper quenched glasses. 3. A modification of the physical stability of the glass. The stability change appears, in particular, through a recrystallization upon heating. However, this recrystallization is only transient since it develops during the early stage of the milling process and then progressively decays during the late stage of the milling process. The overall results provide a coherent global view of structural, microstructural and dynamical evolutions of a glass during a high energy milling process.