Nouvelles approches synthétiques pour l'introduction du groupement pentafluorosulfanyle (SF5) dans des hétérocycles

New synthetic approaches for the introduction of pentafluorosulfanyl group (SF5) into heterocycles

• Auteur / Autrice : Ewelina Falkowska
• Direction : Jean-Philippe Bouillon, Philippe Jubault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 16/12/2015
• Etablissement(s) : Rouen, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Pannecoucke
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Philippe Bouillon, Philippe Jubault, Xavier Pannecoucke, Petr Beier, Julien Pytkowicz, Stéphane Lebrun

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pyrrolidines

Réaction de cycloaddition

Composés hétérocycliques

Oxazolidines

Fluor -- Composés organiques

Mots clés libres

Fluor

Pentafluorosulfanyl

Heterocycles

1,3-dipolar

Résumé

Grâce à ses propriétés uniques, le groupement pentafluorosulfanyle (SF5) a récemment retenu beaucoup d'attention. Ce substituant encombrant, hautement lipophile et électro-attracteur est souvent considéré comme un "super groupement trifluorométhyl". Aujourd’hui, la chimie de groupement SF5 est un domaine de la chimie du fluor qui se développe rapidement, et les méthodologies de synthèse des nouveaux « building-blocks » pentafluorosulfanylés sont constamment développées. Néanmoins, les méthodes permettant l'introduction du groupement SF5 dans les hétérocycles restent encore assez limitées. L’objectif de cette thèse était de synthétiser des nouveaux « building-blocks » pentafluorosulfanylés, d’une part, et de développer des nouvelles approches synthétiques, conduisant à des hétérocycles azotés originaux, substitués par un groupement SF5, d’autre part. Dans la première partie de notre travail, nous avons développé une synthèse en 4 étapes, conduisant à de nouveaux esters et amides acryliques substitués par un groupement SF5, à partir des dérivés commerciaux de l’acetate allylique. En utilisant la même stratégie, quelques nouveaux allylsilanes pentafluorosulfanylés ont été synthétisés. Nous avons aussi développé une réaction d’allylation des aldéhydes, catalysée par indium, en utilisant le bromure SF5-allylique, conduisant aux alcools alpha- et gamma-homoallyliques correspondants.Dans la deuxième partie, deux stratégies différentes pour la synthèse de nouveaux hétérocycles SF5-substitués, ont été explorées. La première était la fluoration directe des thiols ou disulfures hétérocycliques, suivant la procédure de Umemoto. La deuxième approche était basée sur les réactions de cycloaddition de nos "building-blocks" pentafluorosulfanylés. Ainsi, nous avons développé avec succès la synthèse des premières pyrrolidines et isoxazolidines pentafluorosulfanylées. Enfin, des post-fonctionnalisations des SF5-pyrrolidines ont été effectuées, conduisant aux plusieurs "plateformes" pentafluorosulfanylées qui pourraient être facilement incorporées dans les molécules d’intérêt biologique.

Due to its unique properties, the pentafluorosulfanyl (SF5) group has recently reached much attention. This bulky, highly lipophilic and electron-withdrawing substituent is often called as a “super-trifluoromethyl group”. Currently, the SF5-chemistry is becoming a fast growing field of the fluorine chemistry and the new pentafluorosulfanylated building-blocks are under continuous development. Nevertheless, the methods for the introduction of the SF5-group into heterocycles remain still quite limited.The aim of this thesis was to synthesize new pentafluorosulfanylated building-blocks, on the one hand, and to develop new synthetic approaches leading to original pentafluorosulfanylated nitrogen-containing heterocyles, on the other hand.In the first part of our work, we have developed an efficient four-step synthesis of new SF5-acrylic esters and amides, starting from commercially available allyl acetate derivatives. Using the same strategy, several new pentafluorosulfanylated allylsilanes were synthesized. We have also developed an In-mediated allylation reaction of aldehydes, using the SF5-allyl bromide, leading to the corresponding pentafluorosulfanylated alpha- and gamma-homoallylic alcohols.In the second part, two different strategies for the synthesis of new SF5-substituted heterocycles were explored. The first one was the direct fluorination of heterocyclic thiols or disulfides, according to the Umemoto’s procedure. The second approach was based on the cycloaddition reactions of our pentafluorosulfanylated building-blocks. As a result, we have successfully developed the synthesis of the first SF5-substituted pyrrolidines and isoxazolidines. Finally, post-functionalizations of SF5-pyrrolidines were performed, leading to several pentafluorosulfanylated scaffolds which could be easily introduce into molecules of biological interest.