Etude physicochimique de l’association d’un antibiotique avec un ciment apatitique pour la substitution osseuse

Physico-chemical study of the association of an antibiotic with an apatite cement for bone substitution

• Auteur / Autrice : Hassan Noukrati
• Direction : Christèle Combes, Allal Barroug
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Science et Génie des Matériaux
• Date : Soutenance le 26/05/2015
• Etablissement(s) : Toulouse, INPT en cotutelle avec Université Cadi Ayyad (Marrakech, Maroc). Faculté des sciences Semlalia
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Inter-universitaire de Recherche et d’Ingénierie des Matériaux (Toulouse ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : Ahmed Legrouri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hassane Oudadesse, Zineb Hatim, Sophie Cazalbou, Nour-Eddine Mezrioui
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hassane Oudadesse, Zineb Hatim

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments-retard

Adsorption

Os -- Infections

Ciment

Biomatériaux

Mots clés libres

Biomatériaux

Ciment

Infections

Adsorption

Libération contrôlée

Biomaterials

Cement

Bone infection

Release

Apatite

Antibiotic

Résumé

L'intérêt pour le développement de ciments osseux à base de phosphates de calcium (CaP) en tant que systèmes de délivrance de médicament a augmenté en raison de sa capacité à être injecté et à permettre un traitement local et contrôlé des maladies ou défauts osseux. A cette fin, nous nous sommes intéressés à la formulation d’un ciment mixte à base de carbonate et phosphate de calcium (CaCO3-CaP) chargé avec différentes teneurs (3, 6 et 9% calculé par rapport à la masse de la phase solide du ciment) en acide fusidique (AF), composé pratiquement insoluble dans l’eau, ou en son sel hydrosoluble, le fusidate de sodium (SF). L’influence de l’incorporation de l’antibiotique sous ces deux formes sur les propriétés physicochimiques (temps et cinétique de prise, résistance à la compression, injectabilité) et la microstructure (porosité) du ciment ainsi que sur la libération in vitro de ce médicament a été étudiée. L’effet de la quantité d’eau (rapport liquide/solide (L/S)) utilisée pour l’élaboration du ciment sur ces propriétés a été également examiné. Les résultats obtenus ont révélé que l'ajout de l’antibiotique n’avait aucun effet sur la composition minérale du ciment durcit : la réaction de prise donne lieu à la formation d’une apatite carbonatée analogue au minéral osseux. Nous avons observé que le temps de prise du ciment a été prolongé par l’addition d’AF, tandis que la présence de SF le réduit et cet effet est dose dépendant. L’utilisation d’un accélérateur de prise (Na2HPO4) réduit le temps de prise d’une manière significative, et a permis d’atteindre un temps de prise de l’ordre de 25 à 30 minutes ; celui-ci se situe dans une gamme compatible avec une application en chirurgie orthopédique ou dentaire. Ce travail a également permis de mettre en évidence que l’incorporation de l’antibiotique dans le ciment s’accompagne d’ une diminution de la porosité et de la résistance à la compression. En outre, l’augmentation du rapport liquide-solide (L/S) se traduit par une augmentation du temps de prise, de la porosité des ciments et par une diminution de la résistance à la compression. Les mesures d’injectabilité des ciments étudiés ont montré que la charge nécessaire pour l’extrusion de la pâte est diminuée par l'ajout d’AF (injectabilité améliorée) et que cet effet est amplifié en présence de SF. Le phénomène de séparation de phases qui limitait l’injectabilité de la pâte du ciment de référence a été supprimé par l’ajout de 9 % de SF et par l’augmentation de la quantité d’eau utilisée (L/S plus élevé) pour l’élaboration du ciment. Les essais de libération in vitro du principe actif dans une solution de NaCl 0.9 % à 37°C pendant un mois montrent que la libération est prolongée et ce quels que soient la forme de l’antibiotique et le rapport L/S. Le taux libéré est lié à la porosité totale et à la taille des pores du ciment ainsi qu’à la solubilité de l'antibiotique. Les quantités libérées par jour sont de l’ordre de 0.5 à 2 mg/L. La libération du médicament a été modélisée en utilisant les équations de Korsmeyer-Peppas, de Higuchi ou de Kopcha. Les résultats ont montré que la libération du médicament est contrôlée principalement par un mécanisme de diffusion. Enfin, l’efficacité in vitro du système de délivrance préparé a été évaluée à travers des essais microbiologiques réalisés avec les ciments chargés en antibiotique ; les résultats préliminaires obtenus ont montré une activité anti-biofilm faible sur la souche bactérienne de type Staphylococcus aureus.

The interest in developing calcium phosphate cements as a drug delivery system has risen because of its capability to be injectable and to enable local and controlled treatment of bone disease or defects. In the present work, we are interested in the development of a mixed cement based on calcium phosphate and carbonate (CaCO3-CaP) loaded with different concentrations (3, 6 and 9% calculated on the weight of the cement solid phase) of fusidic acid (FA) compound substantially insoluble in water, or its water soluble salt, sodium fusidate (SF). The influence of the incorporation of both forms of antibiotic on the physicochemical properties (setting time and setting reaction kinetics, compressive strength, injectability) and the microstructure (porosity) of the cement as well as on the in vitro release of this drug was studied. The effect of the amount of water (liquid / solid ratio (L / S)) used for the preparation of cement on these properties was also examined. The results obtained showed that the addition of the antibiotic had no effect on the final composition of the hardened cement: the setting reaction leads to the formation of a carbonated apatite analogous to bone mineral. The setting time of the cement was prolonged by the addition of AF, while it is reduced in the presence of SF and we showed that this effect is dose-dependent. The introduction of an accelerator (Na2HPO4) in the cement formulation reduces the setting time significantly in a range (25 to 30 minutes) which is adapted to orthopedic and dental applications. This work has also demonstrated that the incorporation of the antibiotic in the cement is accompanied by a decrease in the cement porosity and resistance to compression. In addition, increasing the liquid to solid ratio induced an increase in the setting time and in the porosity of the cement whereas the cement compressive strength is decreased. Measurements conducted on cement injectability have shown that the load required to extrude the paste is reduced by the addition of AF (improved injectability) and this effect is enhanced in the presence of SF. The phase separation phenomenon that limits the injectability of the reference cement paste was suppressed by the addition of 9% of SF and by increasing the amount of water (higher L / S) used for the preparation of cement. In vitro release test of the antibiotic in NaCl 0.9% solution at 37 °C over one month showed that the release is sustained regardless of the form of the antibiotic and of the L / S ratio. The released rate is related to the total porosity and pore size of the cement as well as the solubility of the antibiotic. The amounts released per day are in the range of 0.5 to 2 mg /L. Drug release was modeled using the Korsmeyer-Peppas, Higuchi or Kopcha equations. These modelisations showed that the drug release is mainly controlled by a diffusion mechanism. Finally, the in vitro efficiency of the prepared drug delivery systems was evaluated through microbiological tests on antibiotic-loaded cements; the preliminary results obtained showed a weak anti-biofilm activity against Staphylococcus aureus bacterial strain.