Analyse statistique de la sélection dans des banques minimalistes de protéines

Statistical analysis of selection in minimalist libraries of proteins

• Auteur / Autrice : Sébastien Boyer
• Direction : Bahram Houchmandzadeh
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique pour les Sciences du Vivant
• Date : Soutenance le 01/10/2015
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique (Grenoble, Isère, France ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Interdisciplinaire de Physique (Grenoble, Isère, France ; 1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Minard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Bertin, Olivier Rivoire, Andrew D. Griffiths, Clément Nizak
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Hervé Isambert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physique statistique

Sélection naturelle

Mots clés libres

Evolution

Physique statistique

Anticorps

Evolution

Statistical physics

Antibodies

Résumé

L'évolution par sélection naturelle se compose d'une succession de trois étapes : mutations, sélection et prolifération. Nous nous intéressons à la description et à la caractérisation du résultat d'une étape de sélection dans une population composée de nombreux variants. Après sélection, cette population va être dominée par les quelques meilleurs variants, ceux qui ont la plus grande capacité à être sélectionnés, ou plus grande « sélectivité ». Nous posons la question suivante : comment est distribuée la sélectivité des meilleurs variants dans la population? La théorie des valeurs extrêmes, qui caractérise les queues extrêmes des distributions de probabilités en terme de 3 classes d'universalités, a été proposée pour répondre à cette question. Pour tester cette proposition et identifier les classes d'universalités rencontrées dans ce genre de problème, nous avons procédé à une sélection quantitative de banques composées de 10⁵ variants d'anticorps grâce à la technique du phage display. Les données obtenues par séquençage à haut débit du résultat de la sélection de nos banques nous permettent d'ajuster la distribution de sélectivités obtenue sur plus de deux décades.

Evolution by natural selection involves the succession of three steps: mutations, selection and proliferation. We are interested in describing and characterizing the result of selection over a population of many variants. After selection, this population will be dominated by the few best variants, with highest propensity to be selected, or highest “selectivity”. We ask the following question: how is the selectivity of the best variants distributed in the population? Extreme value theory, which characterizes the extreme tail of probability distributions in terms of a few universality class, has been proposed to describe it. To test this proposition and identify the relevant universality class, we performed quantitative in vitro experimental selections of libraries of ≻10⁵ antibodies using the technique of phage display. Data obtained by high-throughput sequencing allows us to fit the selectivity distribution over more than two decades. In most experiments, the results show a striking power law for the selectivity distribution of the top antibodies, consistent with extreme value theory.