Dérégulations protéomiques et fonctionnelles des Syndromes Myéloproliferatifs Philadephia négatifs

par Nuria Socoro Yuste

Thèse de doctorat en Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement

Sous la direction de Pascal Mossuz.

Soutenue le 17-12-2015

à l'Université Grenoble Alpes (ComUE) , dans le cadre de École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble) , en partenariat avec Techniques de l’ingénierie médicale et de la complexité - Informatique, mathématiques et applications (Grenoble) (laboratoire) et de Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications [Grenoble] (laboratoire) .

Le président du jury était Valérie Ugo.

Le jury était composé de Pascal Mossuz, Jean-Yves Cahn, Marie Claire Dagher.

Les rapporteurs étaient Isabelle Plo, Wassim El Nemer.

mots clés

• Syndromes myéloproliferatifs
• Protéomique
• Rho GTPases
• Erythrocytes
• Syndrome myéloprolifératif
• Protéomique
• Marqueurs biologiques

Résumé

En plus des anomalies génétiques, plusieurs études ont rapporté des altérations des protéines chez les patients atteintes de Syndromes Myéloprolifératifs (SMP) Ph- qui pourraient participer à leurs phénotypes cliniques. Néanmoins, les altérations protéiques dans ces pathologies ne sont pas bien connues. Dans ce contexte, nous avons utilisé une approche protéomique par spectrométrie de masse pour nous aider à déchiffrer le paysage des anomalies des protéomes érythrocytaire et granulocytaire qui pourraient être liées à des altérations cellulaires fonctionnelles et à la physiopathologie des SMP. Nous avons ainsi pu identifier des dérégulations importantes de protéines qui varient selon le statut génétique des patients, [JAK2(+), JAK2(-) ou CALR(+)], selon la charge allélique de JAK2V617F, mais aussi selon le type de SMP JAK2(+) ou selon la. Ces dérégulations protéiques perturbent des voies de signalisation comme la voie IQGAP1/Rho GTPase qui pourrait être liée aux thromboses par des modifications de l'intégrité membranaire via la dérégulation de PAK1 ou des protéines du cytosquelette d'actine. Des modifications des voies de signalisation des ROS ou mTOR ont été également identifiées dans les granulocytes. En outre, nous avons montré que la protéine CALR pourrait avoir un double rôle oncogénique grâce à son expression élevée dans les SMP JAK2V617F, différent de l'altération de sa fonction décrites dans les patients CALR mutés. En conclusion, nous avons montré que les dérégulations protéomiques pourraient jouer un rôle oncogénique important dans la physiopathologie des SMP Ph- et qu’elles pourraient être impliquées dans certaines complications de ces pathologies telles que les accidents thrombotiques.

mots clés

• Myeloproliferatif Neoplasms
• Proteomic
• Rho GTPases
• Erythrocytes

Titre traduit

Proteomic and functional deregulations in Philadelphia negative Myeloproliferative Neoplasms

Résumé

Besides genetic abnormalities, several studies have reported protein alterations in Ph-Myeloproliferative neoplasms (MPN) which could participate to the clinical phenotype of patients. Nevertheless, little is known about protein alterations in these pathologies. In this context, we used an integrative proteomic approach to decipher the landscape of the erythrocyte and granulocyte proteome abnormalities that could be related to functional cell alterations and to MPN physiopathology. We could identify significant protein deregulations that varied not only according to genetic status JAK2(+), JAK2(-) or CALR(+) but also among JAK2(+) MPNs or depending on the JAK2V617F allele burden. These protein deregulations involved pathway alterations such as the IQGAP1/Rho GTPase signaling that could be related to thrombosis via alterations on the membrane integrity by deregulation of PAK1 or the actin cytoskeleton signaling. ROS or mTOR signaling alterations were also identified in granulocytes. Finally, we stress out that CALR protein could have a dual oncogenic role through its up-regulation in JAK2V617F MPNs different from its altered function described in CALR mutated patients. Altogether, we showed that proteomic deregulations might play an important oncogenic role in MPN physiopathology and could be implicated in complication as thrombotic accidents