Caractérisation moléculaire des cancers du rein papillaires de type 2 héréditaires et sporadiques

Molecular characterization of hereditary and sporadic papillary renal cell carcinoma type 2 (PRCC2)

• Auteur / Autrice : Victoria Perrier-Trudova
• Direction : Stéphane Richard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 18/12/2015
• Etablissement(s) : Paris, EPHE
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Mignotte
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Richard, Bernard Mignotte, Eva Compérat, Claude Houdayer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Eva Compérat, Claude Houdayer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néphrocarcinome

Bortézomib

Fumarate hydratase

Mots clés libres

Cancer du rein papillaire de type 2 (PRCC2)

Léiomyomatose cutanéo-utérine héréditaire (HLRCC)

Effet Warburg

NRF2-KEAP1

Papillary Renal Cell Carcinoma type 2 (PRCC2)

Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC)

Warburg effect

NRF2-KEAP1

Fumarate Hydratase (FH)

Bortezomib

Résumé

Le cancer du rein papillaire de type 2 (PRCC2) est un cancer très agressif avec un potentiel métastatique élevé et pour lequel il n’y a pas de traitement efficace. La forme héréditaire de PRCC2 est associée au syndrome rare de la léiomyomatose cutanéo-utérine héréditaire (HLRCC). HLRCC est due à une mutation germinale hétérozygote du gène Fumarate Hydratase (FH) qui code l'enzyme du cycle de Krebs, la Fumarase. Le déficit en fumarase induit l’accumulation de fumarate et active les voies de signalisation du facteur de transcription inductible par l’hypoxie (HIF) et des espèces réactives de l’oxygène (ROS). Néanmoins, aucune mutation du gène FH n’a été rapportée dans les cas de PRCC2 sporadiques. Le projet de recherche porte sur la caractérisation moléculaire des PRCC2 héréditaires et sporadiques. Notre analyse du transcriptome a identifié des différences entre les signatures moléculaires des PRCC2 héréditaires et sporadiques. Cependant, l’étude d’immunohistochimie n'a pas révélé de biomarqueurs potentiels. Les analyses bio-informatiques de profils d’expression génique ont révélé que les tumeurs PRCC2 héréditaires et sporadiques partagent une dérégulation de la voie principale NRF2/KEAP1. Il a été montré que la surexpression de AKR1B10 (Aldo-Keto Reductase Family 1 Membre B10) est la conséquence directe de l’activation de l'élément de réponse antioxydant (ARE). Finalement, nous avons établi un nouveau modèle in vitro de lignée cellulaire, NCCFH1 (FH-/-), issue d’un patient HLRCC. NCCFH1 représente une plateforme idéale pour les études fonctionnelles, métaboliques et thérapeutiques. Bortézomib pourrait être la meilleure alternative thérapeutique pour les patients avec PRCC2.

Papillary Renal Cell Carcinoma type 2 (PRCC2) is known to be a very aggressive type of kidney cancer with a high metastatic potential, poor outcome and absence of effective therapy. Hereditary form of PRCC2 is associated with rare hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC). HLRCC is characterized by germline heterozygous mutations in the Fumarate Hydratase (FH) gene that encodes an enzyme of the Krebs cycle, Fumarase. It has been shown that the accumulation of fumarate induces activation of Hypoxia Inducible Factor (HIF) and ROS (Reactive Oxygen Species) pathways. Nevertheless, no FH gene mutation has been reported in sporadic PRCC2 tumors. The goal of this study is to better characterize hereditary and sporadic PRCC2. Our transcriptome analysis identified the set of genes that are differentially expressed between the two types of PRCC2. Subsequent immunohistochemistry screening did not reveal any potential diagnostics biomarkers. Further, the comprehensive computational analysis of gene profiling data revealed that hereditary and sporadic PRCC2 share the similar molecular signature with NRF2-KEAP1 axis deregulation as one of the major pathway in both forms. We demonstrated that over expression of Aldo-keto reductase family 1 member B10 (AKR1B10) is the direct consequence of the antioxidant response element (ARE) activation shared in hereditary and sporadic tumors. Finally, we have established FH-deficient cell line (NCCFH1) a new preclinical model of hereditary PRCC2. It presents the perfect platform for studying the metabolic features and testing new therapies for hereditary PRCC2, while bortezomib appears to be a potential efficient therapeutic option.