Effet anti-tumoral de l'acide docosahexaénoïque : implication des microARNs et du TNFalpha

Anti-tumor effect of docosahexaenoic acid : involvement of microRNAs and TNFα

• Auteur / Autrice : Aurélie Fluckiger
• Direction : Aziz Hichami, Mickaël Rialland
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 15/12/2015
• Etablissement(s) : Dijon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : François Ghiringhelli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Thérèse Dimanche-Boitrel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Corcos, Stéphane Chevalier

Mots clés

Mots clés contrôlés

TNF-alpha

Apoptose

Cancer colorectal

Docosahexaénoïque, Acide

Mots clés libres

Acide docosahexaénoïque

Cancer colorectal

TNFα

Apoptose

MiR-21

AMPKa

Foxo3a

RIP1

Docosahexaenoic acid

Colorectal cancer

TNFα

Apoptosis

MiR-21

AMPKα

Foxo3a

RIP1

Résumé

L’acide docosahexaénoïque (DHA) est un acide gras polyinsaturé oméga-3 avec des propriétés anti-inflammatoires et anti-tumorales. L’effet du DHA dans le cadre du cancer colorectal pourrait être la conséquence d'une action anti-proliférative directe sur les cellules cancéreuses et de sa capacité à réduire l’inflammation propice au développement de la tumeur. Le Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFa) est une cytokine pro-inflammatoire et présente des effets paradoxaux. En fonction du contexte cellulaire, le TNFa activera une voie de signalisation dépendante de la kinase RIP1 engageant la cellule cancéreuse vers la prolifération ou la mort cellulaire. Notre objectif fut d'évaluer le rôle du TNFa dans l'effet anti-prolifératif du DHA sur des cellules cancéreuses coliques et de préciser les mécanismes moléculaires régulant l'expression de cette cytokine. Le DHA induit l'expression de TNFa et sa sécrétion par les cellules cancéreuses. Nous avons montré que des anticorps neutralisant l'action autocrine du TNFa sur les cellules cancéreuses prévenait l'effet pro-apoptotique du DHA et abolissait l'effet anti-cancéreux observé dans des souris nude avec tumeurs HCT-116 sous régime DHA. L’induction de l'expression de TNFa par le DHA prend son origine à un niveau post-transcriptionnel par la répression du microARN miR-21 perdant sa capacité à dégrader l'ARNm TNFa. Le DHA par l'activation des kinases AMPKa et RIP1 déclenche la translocation nucléaire du facteur de transcription FOXO3a se fixant sur le promoteur miR-21 et diminuant l’expression de ce microARN. Nos travaux mettent en évidence un nouveau mécanisme moléculaire soutenant l'action anti-tumorale du DHA.

Docosahexaenoic acid (DHA) is an omega-3 polyunsaturated fatty acid with anti-inflammatory and anti-tumoral properties. The anti-tumor effect of DHA in colorectal cancer might be attributed to direct anti-proliferative action on cancer cells and to its ability to reduce inflammatory status involved in tumor growth. Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFa) is an inflammatory cytokine with paradoxical effect in cancer biology. According to the cellular context, TNFa activates RIP1 kinase dependent signaling pathway leading to proliferation or cell death. Our aim was to evaluate the role of TNFa in anti-proliferative effect of DHA in colon cancer cells and to precise the molecular mechanisms regulating TNFa expression.DHA treatment increased TNFa expression and secretion by cancer cells. We have shown that neutralization of autocrine TNFa action prevented the pro-apoptotic effect of DHA colon cancer cells and abolished anti-cancer effect in tumor HCT-116 bearing nude mice fed a DHA-enriched diet. Induction of TNFa expression by DHA occured at post-transcriptional level through microRNA miR-21 repression reducing its ability to induce TNFa mRNA degradation. DHA activates AMPKa and RIP1 kinases triggering nuclear translocation of the transcription factor Foxo3a which bound to miR-21 promoter and repressed the microRNA expression. Our works highlight a new molecular mechanism supporting the anti-cancer action of DHA.