Thèse soutenue

Caractérisation des voies d’échappement aux inhibiteurs d’intégrase du VIH-1
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Auteur / Autrice : Eloïse Thierry
Direction : Olivier Delelis
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Science de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 07/07/2015
Etablissement(s) : Cachan, Ecole normale supérieure
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pratiques (1998-2015 ; Cachan, Val-de-Marne)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie et pharmacologie appliquée (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2002-....)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Delelis, Olivier Schwartz, Marc Lavigne, François Clavel, Florence Margottin-Goguet, Stéphane Emiliani
Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Schwartz, Marc Lavigne

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L’intégration est une étape cruciale dans la réplication du VIH-1, assurant la stabilité et l’expression de son génome. Elle est donc la cible d’inhibiteurs de 1ère et 2nde génération, tels que le Dolutégravir (DTG). L’émergence de voies de résistance aux inhibiteurs de 1ère génération a mis en évidence leur faible barrière génétique à la résistance. Au contraire, aucune voie de résistance spécifique au DTG n’a encore émergé chez les patients, illustrant sa plus haute barrière génétique. Des mutations de résistance aux inhibiteurs de 1ère génération lui confèrent cependant de la résistance. Mes travaux de thèse ont permis la caractérisation de mutations conférant différents niveaux de résistance au DTG, notamment par des méthodes exploitant ses propriétés de fluorescence.D’autre part, nous avons étudié les rôles de l’ADN viral non intégré circulaire du VIH-1, formes minoritaires lors d’une infection intégrative mais accumulées en cas d’inhibition de l’intégration. Nos résultats indiquent deux voies d’échappement distinctes impliquant ces formes d’ADN viral non intégré circulaire dans l’intégration en cas de levée de traitement, et dans l’expression du VIH-1. Nos résultats suggèrent de plus un contrôle différentiel de l’expression virale selon le statut intégré ou non de l’ADN viral considéré. Ces formes d’ADNni permettraient une réplication basale indépendante de l’intégration, et soulignent l’importance des réservoirs dans la réplication du VIH-1.L’éradication du VIH-1 ne nécessite donc pas seulement de lutter contre l’émergence de mutations de résistance, mais doit aussi considérer l’élimination des réservoirs constitués par l’ADNni, qu’ils soient actifs ou activables.