Thèse soutenue

Implication des exosomes et de l'autophagie dans l'interaction entre l'hôte et les Escherichia coli adhérents et invasifs associés à la maladie de Crohn.
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Auteur / Autrice : Jessica Carriere
Direction : Hang NguyenArlette Darfeuille-Michaud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
Date : Soutenance le 25/11/2015
Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbes, Intestin, Inflammation et Susceptibilité de l’Hôte
Jury : Président / Présidente : Gilles Bommelaer
Examinateurs / Examinatrices : Matthieu Allez, Benoît Foligné, Michel Vidal, Marie-Agnès Bringer

Résumé

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La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif caractérisée par un état d’hyperactivation du système immunitaire intestinal. L’étiologie de cette maladie est encore mal connue mais les données cliniques et expérimentales montrent que l’étiologie de la MC fait intervenir des facteurs environnementaux, génétiques et infectieux entraînant une réponse immunitaire aberrante. A ce jour, aucun traitement spécifique n’est disponible et la MC représente un problème majeur de santé publique de par ses conséquences invalidantes, sa nature chronique et récidivante, et sa prévalence croissante. Plusieurs groupes dont le nôtre ont rapporté une colonisation anormale de la muqueuse intestinale des patients atteints de MC par des souches de E. coli adhérentes et invasives dénommées AIEC. La caractérisation des souches AIEC a montré qu’elles sont capables d’adhérer et d’envahir des cellules épithéliales intestinales, de survivre et se multiplier dans des macrophages et d’induire une forte réponse pro-inflammatoire. Des études récentes ont montré que l’autophagie est induite dans les cellules hôtes en réponse à l’infection par les AIEC afin de contrôler la réplication intracellulaire des AIEC.Les travaux menés au cours de cette thèse visent à étudier les mechanismes moleculaires impliqués dans l’interaction entre l’hôte et les AIEC avec 2 objectifs principaux : (i) étudier l’implication des exosomes dans les interactions hôte/AIEC, (ii) étudier l’implication de la voie de signalisation GCN2/eIF2α/ATF4 dans la réponse autophagique à l’infection par les AIEC. Concernant le premier axe de recherche, les résultats ont permis de mettre en lumière une fonction jusque-là inconnue des exosomes dans la communication cellule à cellule au cours des réponses de l’hôte à l’infection par les AIEC. Ainsi, nous avons mis en évidence que les exosomes sont impliqués à la fois dans la réplication intracellulaire des AIEC et dans les réponses immunitaires innées des cellules hôtes à l’infection. Les résultats du deuxième axe de recherche ont permis de révéler un rôle essentiel de la voie de signalisation GCN2/eIF2α/ATF4 dans la réponse autophagique de l’hôte à l’infection par les AIEC associés à la MC. Nous avons démontré que l’infection par les souches AIEC conduit à l’activation de cette voie de signalisation, entraînant la mise en place d’une machinerie autophagique efficace pour contrôler la réplication intracellulaire des AIEC et inhiber l’inflammation.