Etude du mécanisme antalgique du Paracétamol ; région cérébrale et mécanisme mis en jeu.

Study of the analgesic mechanism of Paracetamol; brain region and mechanism involved.

• Auteur / Autrice : Romain Dalmann
• Direction : Laurence Terrail
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 08/07/2015
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)
• Jury : Président / Présidente : Alain Eschalier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Boccard, Dominique Deplanque, François-Xavier Caussade, Christophe Mallet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acétaminophène

Effets secondaires

Endocannabinoïdes

Mots clés libres

Paracétamol

Mécanisme d'action

Antalgique

Dose thérapeutique

Paracetamol

Mecanism of action

Analgesic

Therapeutique dose

Résumé

Le paracétamol est sujet à controverse depuis sa découverte. Que ce soit son mécanisme d’action, ses effets indésirables ou son efficacité, de nombreuses études ont été réalisées et parfois se contredisent. Parfois critiqué pour son efficacité limitée, il n’a pourtant rien à envier aux autres antalgiques : il soulage les douleurs faibles à modérées sans effets indésirables aux doses thérapeutiques. Cela en fait un médicament de premier recours chez la femme enceinte, le nourrisson et l’enfant. D’après un rapport de l’ANSM, sur les 30 substances actives les plus vendues en France en 2013 (montant total 1,15 milliard de boîtes), le paracétamol domine très largement (plus de 500 millions de boîtes). C'est l’antalgique et l’antipyrétique le plus consommé au monde. La pharmacopée des antalgiques est vieillissante, l’évolution de l’arsenal thérapeutique depuis 50 ans est limitée. Ce constat amène à réévaluer les stratégies de recherche. Maintenant, notre intérêt serait de comprendre les mécanismes et les cibles de ces antalgiques afin de développer des analogues plus affins tout en limitant leurs effets indésirables. Basée cette stratégie, le paracétamol est un parfait candidat. En effet, son mécanisme d’action n’est pas parfaitement connu mais son efficacité n’est plus à prouver. L’objectif de ces travaux est d’élucider le mystère qui entoure son mécanisme d’action et de découvrir ses cibles. Les dernières études redéfinissent le paracétamol comme un précurseur métabolique à l’origine d’un dérivé lipidique actif, nommé AM404. Ce dernier serait synthétisé dans certaines régions cérébrales exprimant l’enzyme FAAH capable de catalyser cette réaction. Le mécanisme alors mis en jeu montre que le paracétamol, via l’AM404, activerait les récepteurs TRPV1 centraux et indirectement les récepteurs CB1 pour renforcer un mécanisme central d’atténuation de la douleur via les voies descendantes sérotoninergiques. Cependant, le noyau cérébral concerné et le mécanisme cellulaire mis en jeu demeurent inconnus. Des données comportementales associées à une étude d’imagerie fonctionnelle ont levé le voile sur plusieurs régions cérébrales potentiellement impliquées dans l’action du paracétamol, notamment la substance grise périaqueducale. Cette dernière a suscité notre intérêt, car ce noyau exprime à la fois la triade FAAH/TRPV1/CB1, mais aussi est un carrefour des voies descendantes sérotoninergiques. Une activation dans la substance grise périaqueducale des récepteurs TRPV1 et CB1 est à même de produire un effet antinociceptif dépendant de ces contrôles descendants. Ces travaux de thèse ont conduit à conforter que l’action antalgique du paracétamol implique un mécanisme supra-spinal dépendant de l’enzyme FAAH en condition pathologique. Plus précisément, nous avons étudié le rôle de la triade FAAH/TRPV1/CB1 au niveau de la SGPA. Nous avons découvert que le paracétamol interagissait avec une voie de signalisation cellulaire mGLUR5-PLC-DAGL responsable de la production de l’endocannabinoïde 2-AG. Ce mécanisme pourrait à la fois expliquer l’étroite collaboration existant entre les récepteurs TRPV1 et CB1 dans l’effet antalgique du paracétamol et le renforcement des voies descendantes sérotoninergiques. Le paracétamol est donc un promédicament dont l’action cérébrale recruterait un ensemble de systèmes complexes pour médier son effet antalgique. Ce mécanisme séduisant ouvre la piste à de nouveaux antalgiques toujours plus efficaces avec des effets indésirables moindres, à l’image du paracétamol.

Paracetamol is since its discovery controversial. Whether with respect to the mechanism of action, its side effects or effectiveness, many studies have been performed, at times contradictory. Sometimes criticized for its limited effectiveness, it has nothing to envy in contrast to other analgesics whose effectiveness are often associated with side effects. Paracetamol has proven itself to relieve low to moderate pain without side effects at therapeutic doses. This makes it drug of choice for pregnant women, infants and children. According to a report by the ANSM of the 30 top-selling active substances in France in 2013, with a total of 1.15 billion boxes, paracetamol largely dominates this ranking as its sales are over 500 million boxes. Thus it has become the analgesic and antipyretic most consumed in the world. Today, the pharmacopoeia of analgesics is outdated; evolution of the therapeutic arsenal for 50 years is limited with few major discoveries reported. This observation leads to the need to reassess research strategies to innovate new and more effective molecules. Until now, the aim was to focus on a few molecules with high therapeutic potential in order to optimize their effectiveness without understanding their mechanisms. Now our interest is to understand the mechanisms and targets of these analgesics in order to develop more comparable molecules while limiting their adverse effects. Based on this strategy, paracetamol is a perfect candidate. Indeed, its mechanism of action is not fully known, but its effectiveness is proven. The aim of this work is to elucidate the mystery surrounding its mechanism of action and discover its targets. The latest studies redefine paracetamol as a metabolic precursor to the origin of an active lipid derivative, called AM404. The latter is synthesized in certain regions of the brain expressing the FAAH enzyme capable of catalyzing this reaction. The mechanism thus put into play shows that paracetamol, via AM404, activates TRPV1 receptors and the central CB1 receptors indirectly to reinforce a central mechanism of pain relief via serotonergic descending pathways. However, the cerebral area concerned and the cellular mechanism involved remain unknown. Behavioral data associated with a functional imaging study unveiled several brain regions potentially involved in the action of paracetamol, including the periaqueductal gray matter. The latter sparked our interest for two reasons: one because it expresses the core triad FAAH/TRPV1/CB1; and two it also represents a crossroad of descending serotonergic pathways. Activation in the periaqueductal gray matter of the TRPV1 and CB1 receptors is adapted to produce an antinociceptive effect dependent on these descendant control systems. This work of this thesis has led to re-affirm that the analgesic action induced by paracetamol involves a supra-spinal mechanism dependent on the FAAH enzyme in pathological conditions. Specifically, we investigated the role of the triad FAAH/TRPV1/CB1 in the periaqueductal gray matter. We found that paracetamol interacted with the cell signaling pathway mGluR5-PLC-DAGL responsible for production of the endocannabinoid 2-AG. This mechanism can explain both the close collaboration between the TRPV1 and CB1 receptors in the analgesic effect of paracetamol and the reinforcing of serotonergic descending pathways. Paracetamol is thus a prodrug whose cerebral action involves a set of complex systems to mediate its analgesic effect. This attractive mechanism opens the track to new painkillers ever more effective with fewer side effects, reflected paracetamol mechanism.