L'ATRA (acide tout trans rétinoïque), dérivé actif de la vitamine A, permet la cicatrisation de cellules épithélilales de cornée humaine HCE et de l'épithélium cornéen brulé par base chez le modèle souris.

ATRA (all trans retinoic acid), an active derivative of vitamin A, allows the healing of HCE human corneal epithelial cells and base-burned corneal epithelium in a mouse model.

• Auteur / Autrice : Aurélie Comptour
• Direction : Vincent Sapin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 03/07/2015
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Retinoids- Development and Developmental Diseases / R2D2
• Jury : Président / Présidente : Vincent Sapin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadia Alfaidy-Benharouga, Thierry Fournier, Philippe Gonzalo, Céline Olmière

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stades embryonnaires

Cellules épithéliales

Épithélium antérieur de la cornée

Mots clés libres

ATRA

Vitamine A

Épithélium cornéen

Vitamin-A

ATRA

Corneal epithelium

Résumé

De par son rôle dans de nombreuses fonctions biologiques, la vitamine A est une molécule majeure et cruciale du développement embryonnaire à l’âge adulte. Celle-ci est aussi, à l’heure actuelle, déjà largement utilisée comme agent thérapeutique pour de nombreuses pathologies affectant principalement la peau et les yeux (cancer, acné, psoriasis,brûlures oculaires) et certains cancers. Son action pro-cicatrisante - bien que largement étudiée grâce à de nombreux modèles humains et animaux - reste encore aujourd’hui mal caractérisée quant aux mécanismes d’action moléculaire (régulation de gènes) et cellulaire(migration, prolifération…) qu’elle utilise.Dans le but d’améliorer et de mieux maîtriser l’utilisation de la vitamine A dans le traitement de lésions telles que les brûlures oculaires, ce travail visait d’une part, à étudier, plus en détail,l’effet de l’acide tout-trans rétinoïque ou ATRA - dérivé le plus actif - sur la cicatrisation de ’épithélium cornéen en utilisant un modèle in vivo de brûlures cornéennes par base chez la souris. Son but était également de déterminer par quels processus cellulaires, l’ATRA agit, en utilisant cette fois-ci un modèle in vitro (cellules épithéliales cornéennes humaines). Enfin,nous nous sommes intéressés à la régulation de gènes cibles par l’ATRA au niveau de la sphère oculaire, connus pour être impliqués dans la dynamique de la MEC.Ainsi, nous avons démontré que l’ATRA permettait la cicatrisation de l’épithélium cornéen en agissant principalement sur la migration cellulaire. Puis nous avons identifié un gène :LOXL4 - membre de la famille des lysyl oxydases - dont l’expression est induite par l’ATRA,et nous avons prouvé que son rôle était essentiel dans la cicatrisation cornéenne, décrivant ainsi pour la première fois un lien génique direct et protéique entre la vitamine A, substance active et son action clinique pro-cicatrisante.

Because of its role in many biological functions, Vitamin A is a major and crucialmolecule from development to adulthood. Currently, it is largely used as therapeutic agent inseveral eye or skin pathologies (acne, psoriasis, ocular burns) and cancers. Its pro-healingproperties have been largely studied in human and animal models but molecular (generegulations) and cellular (migration, proliferation…) mechanisms of the vitamin A actionhave to be more detailed.In order to better improve and control its use in the treatment of lesions such as ocular burns,this work aimed to study, more in details, the effects of atRA (all-trans-retinoic acid), activederivative form of vitamin A, on corneal epithelium healing using an in vivo model of alkaliocular burns in mouse and then, to determine by which cellular process atRA acts, by usingthis time, an in vitro model (human corneal epithelial cells). Finally, we were interested intargeting genes regulation by atRA in the ocular sphere, specially known to be implied in theECM dynamic.First, we demonstrated that atRA improves corneal epithelium wound healing, essentially byacting on migration. Then, we identified a gene, LOXL4, member of the lysyl oxidase family,which expression is induced by atRA and we proved that this one is essential in cornealwound healing, describing for the first time a direct gene and protein link between vitamin A,active substance, and its clinical pro-healing action.