Etude des modifications épigénétiques en fonction de l'agressivité du cancer de la prostate.

par Marjolaine Ngollo Nsoh

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Guy Laurent.

Le président du jury était Yves-Jean Bignon.

Le jury était composé de Guy Laurent, Catherine Bennetau-Pelissero, Pascale Rio, Dominique Bernard-Gallon, Hervé Curé.

Les rapporteurs étaient Catherine Bennetau-Pelissero, Pascale Rio.


  • Résumé

    Le cancer de la prostate est le plus fréquent et représente la troisième cause de mortalité par cancer chez l’homme en France. Outre la théorie de la génétique dans le développement des cancers, l’implication des modifications épigénétiques au cours de la carcinogenèse prostatique ne fait plus aucun doute. L’épigénétique est définie comme l’étude des modifications de l’expression des gènes qui sont transmissibles lors de la mitose et/ou la méiose, mais ne découlent pas de modifications dans la séquence de l’ADN (Berger et al., 2009). Autrement dit, les altérations épigénétiques sont capables de moduler le niveau d’expression des gènes en agissant sur la chromatine. Depuis quelques années, l’attention des chercheurs porte de plus en plus sur l’implication des modifications épigénétiques dans la carcinogenèse prostatique. Une activité anormale d’un ou de plusieurs acteurs épigénétiques entraîne des modifications de profil d’expression des gènes pouvant être associées à la carcinogenèse. Dans le cancer de la prostate, on retrouve ainsi une forte activité des ADN méthyltransférases (DNMT1) et une dérégulation des modificateurs d’histones, notamment de l’histone méthyle transférase EZH2, associée à la répression de la transcription de certains gènes (Gillio-Tos et al., 2012; Gravina et al., 2013; Koh et al., 2011; Yu et al., 2007). En plus de ces facteurs épigénétiques, des facteurs environnementaux et plus particulièrement la nutrition intervient dans les processus de carcinogenèse. La thématique du laboratoire a été longtemps axée sur la nutrition et le développement des cancers. En effet, des études sur les effets préventifs des phyto-oestrogènes du soja dans la carcinogenèse prostatique ont largement été abordées (Adjakly et al., 2011). Les phyto-oestrogènes du soja ont montré leur effet déméthylant sur les promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs. L’hypothèse de ces travaux a été établie du fait de la faible incidence du cancer de la prostate retrouvée dans les pays asiatiques où une forte consommation de soja a été remarquée. Les micronutriments contenus dans le soja auraient ainsi la capacité de moduler les modifications épigénétiques dans le cancer de la prostate (Vardi et al., 2010). Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes focalisés sur les modifications des histones notamment la méthylation des histones qui reste peu étudiée dans le cancer de la prostate. Premièrement, nous avons étudié le rôle de la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) dans l’implication et la progression du cancer de la prostate. La deuxième partie a consisté en l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques et épigénétiques liés à la méthylation des histones afin d’établir un profil épigénétiques des tumeurs prostatiques. Nous avons également évoqué l’effet des phyto-oestrogènes du soja sur la modulation des modifications épigénétiques dans le cancer de la prostate et leurs rôles protecteurs dans le développement tumoral.

  • Titre traduit

    Study of epigenetic modifications depending on the aggressiveness of prostate cancer.


  • Résumé

    Prostate cancer is the most common and represents the third leading cause of cancer death in men in France. In addition to the theory of genetics in the development of cancers, the involvement of epigenetic changes during prostate carcinogenesis is no longer in doubt. Epigenetics is defined as the study of changes in the expression of genes that are transmissible during mitosis and / or meiosis, but do not result from modifications in the DNA sequence. In other words, epigenetic alterations are able to modulate the level of gene expression by acting on chromatin. In recent years, the attention of researchers has increasingly focused on the involvement of epigenetic modifications in prostatic carcinogenesis. Abnormal activity of one or more epigenetic actors leads to changes in gene expression patterns that may be associated with carcinogenesis. In prostate cancer, there is thus a strong activity of DNA methyltransferases (DNMT1) and a deregulation of histone modifiers, especially histone methyl transferase EZH2, associated with the repression of the transcription of certain genes (Gillio- Tos et al., 2012, Gravina et al., 2013, Koh et al., 2011, Yu et al., 2007). In addition to these epigenetic factors, environmental factors and more particularly nutrition is involved in the processes of carcinogenesis. The work of the laboratory has long focused on nutrition and cancer development. Indeed, studies on the preventive effects of soy phytoestrogens in prostate carcinogenesis have been widely discussed (Adjakly et al., 2011). The soy phytoestrogens showed their demethylating effect on the promoters of tumor suppressor genes. The hypothesis of this work was established because of the low incidence of prostate cancer found in Asian countries where high consumption of soybeans was noticed. The micronutrients contained in soy thus have the ability to modulate epigenetic modifications in prostate cancer (Vardi et al., 2010). In this thesis, we focused on histone modifications including histone methylation, which remains poorly studied in prostate cancer. First, we investigated the role of trimethylation of histone H3 lysine 27 (H3K27me3) in the involvement and progression of prostate cancer. The second part consisted of the identification of new prognostic and epigenetic markers related to histone methylation in order to establish an epigenetic profile of prostate tumors. We also discussed the effect of soy phytoestrogens on the modulation of epigenetic changes in prostate cancer and their protective roles in tumor development.

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