Conception et synthèse de foldamères à visée thérapeutique

Conception and synthesis of foldamers for therapeutic use

• Auteur / Autrice : Marie Jouanne
• Direction : Sylvain Rault, Anne-Sophie Voisin-Chiret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Caen. UFR des sciences pharmaceutiques (....-2016)
• Jury : Président / Présidente : Cécile Enguehard-Gueiffier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Rault, Anne-Sophie Voisin-Chiret, Cécile Enguehard-Gueiffier, Vincent Lisowski, Guy Lippens, Anne-Marie Chollet, Jean Guillon, Jana de Oliveira Santos
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Lisowski, Guy Lippens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thiophène

Pyridine

Foldamères

Réaction de Suzuki

Protéine tau

Alzheimer, Maladie d'

Résumé

La maladie d’Alzheimer se caractérise par une évolution lente au cours de laquelle des agrégats de différentes protéines se forment et provoquent une toxicité cellulaire puis une neurodégénérescence. Le peptide β-amyloïde et la protéine tau figurent parmi les principales protéines agrégantes, et sont respectivement impliqués dans la formation des plaques et des fibres. Une stratégie pour lutter contre l’évolution de la maladie consiste à réduire la formation de ces agrégats, en particulier dans les phases initiales (inhibition de l’oligomérisation, de la dimérisation). Au vu de l’expérience du laboratoire dans le domaine des foldamères, nous avons pensé concevoir et préparer des composés dont la conformation et l’aménagement fonctionnel pourraient permettre d’interagir avec la ou les séquences de la protéine tau impliquées dans son agrégation. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis dans une nouvelle approche de concevoir et synthétiser plus de quarante nouvelles structures dans le but de perturber le processus d’agrégation de la protéine tau dans le cadre de la recherche de thérapeutiques nouvelles de la Maladie d’Alzheimer.

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by abnormal protein deposits in the brain, such as amyloid plaques or neurofibrillary tangles, formed by fibrous assemblies of the Aβ peptide or of tau protein. To this day, Aβ and tau remain the major therapeutic targets for the treatment of AD. A strategy against the development of the disease is to reduce the formation of these aggregates, especially in the initial stages. Taking into account the laboratory’s experience in the foldamers conception, we thought design and prepare compounds which could interact with tau protein sequences involved in the aggregation. The work done during this thesis resulted in a new approach to design and synthesize more than forty new structures in order to disrupt the process of tau protein aggregation.