Thèse soutenue

Synthèse de ligands iodés en série indazole : application en imagerie TEMP des récepteurs 5-HT4 centraux

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Auteur / Autrice : Bao Vy Lam
Direction : Valérie CollotFrédéric Fabis
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacochimie et modélisation moléculaire
Date : Soutenance en 2015
Etablissement(s) : Caen
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen2008-....)
autre partenaire : Université de Caen. UFR des sciences pharmaceutiques (....-2016)
Jury : Président / Présidente : Sylvie Michel
Examinateurs / Examinatrices : Valérie Collot, Frédéric Fabis, Sylvie Michel, Patricia Melnyk, Martine Schmitt, Thomas Cailly
Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Melnyk, Martine Schmitt

Résumé

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Les récepteurs sérotoninergiques de type 4 (5-HT4R) jouent un rôle important dans la cognition, la mémoire et l’apprentissage ainsi que dans de nombreux troubles neuropsychiatriques tels que la maladie d’Alzheimer, la dépression ou l’anorexie. La tomographie d’émission monophotonique (TEMP) utilisant des radioligands efficaces constitue un outil prisé dans les études cliniques et la découverte de nouveaux médicaments. Aucun radiotraceur approprié des 5-HT4R n’est toutefois disponible à ce jour. En nous appuyant sur les travaux précédemment menés au CERMN, nous avons voulu développer une nouvelle famille de composés de structure indazolique pour une application en imagerie TEMP des 5-HT4R centraux. Nous avons établi une nouvelle méthode permettant la fonctionnalisation sélective en position 3 des iodoindazoles en utilisant le TMPMgCl. LiCl comme base. Cette approche a donné accès aux acides iodoindazole-3-carboxyliques, précurseurs de la synthèse des ligands ester et amide, et a été appliquée à la préparation des analogues cétoniques. Les fluoro et méthoxyindazoles ont également été synthétisés pour compléter les études de relations structure-affinité vis-à-vis des 5-HT4R. Nous avons pu développer une nouvelle chimiothèque d’indazoles diversement fonctionnalisés en un minimum d’étapes. Les 27 nouveaux indazoles synthétisés ont été évalués sur les 5-HT4R de cobaye ou humains et quatre composés présentant une affinité de l’ordre du nanomolaire pour les 5-HT4R ont été marqués à l’iode 125 puis évalués en imagerie TEMP. Malheureusement, les images obtenues avec ces radioligands n’ont pas montré de marquage spécifique.