Thèse soutenue

Substitution opiacée par la buprénorphine : étude expérimentale chez la souris sur le rôle des benzodiazépines dans l'interaction pharmacodynamique avec la buprénorphine et ses conséquences comportementales

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Auteur / Autrice : Lin-Lin Ma
Direction : Antoine Coquerel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Date : Soutenance en 2015
Etablissement(s) : Caen
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mobilités : Attention, Orientation et Chronobiologie (Caen2012-2016)
autre partenaire : Université de Caen. UFR de médecine (....-2016)
Jury : Président / Présidente : Thomas Fréret
Examinateurs / Examinatrices : Antoine Coquerel, Thomas Fréret, Gisèle Pickering, Maurice Dematteis, Michel Andréjak, Stéphane Allouche
Rapporteurs / Rapporteuses : Gisèle Pickering, Maurice Dematteis

Résumé

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La buprénorphine (BPN) haut dosage (HD) est prescrite pour le traitement de substitution aux opiacés (TSO) et souvent associée aux benzodiazépines (BZD). L’objectif de cette thèse est d’expliquer le phénomène de pulsion vers l’abus ou le détournement par des données expérimentales chez le rongeur. 1) Les résultats de toxicité aigüe montrent une diminution de DL50 (dose létale 50%) de la BPN associée au midazolam et un effet intra-additif de la BPN avec trois autres BZDs. 2) avec la préférence de place, nous montrons pour la 1ère fois que les propriétés addictives de la BPN augmentent si elle est associée aux BZD. Ceci expliquerait la pulsion (craving) des patients pour BPN + BZD. 3) Etude de corrélation entre un test d’anxiété (boîte Noire & Blanche) et des variations du ‘binding’ µ [KD (constante de dissociation) et Bmax (nombre max. De sites)] avec BPN ± clorazépate. Par analyse factorielle nous montrons de fortes interactions, dans le circuit de récompense (Striatum, Noyau accumbens, Amygdale), mais aussi le Thalamus et l’Hippocampe. 4) Outre ces études expérimentales sur BPN ± BZD, nous avons fait une étude pharmaco-épidémiologique de sujets sous TSO en comparant les données d’anamnèse des consommations aux résultats des analyses d’urine extemporanée. Les déclarations de patients sous TSO sont fiables pour la prise des médicaments TSO, mais montrent de larges discordances entre les consommations alléguées et les produits identifiés dans les urines pour les psychotropes illicites et médicaments détournés (jusqu’à 50 %). Ainsi, la limitation de la co-prescription de BZD pourrait réduire le mésusage de BPN.