Stratégies d'optimisation de la radiothérapie pour les glioblastomes : évaluations in vitro et in vivo

Strategies to optimize radiotherapy for glioblastoma : in vitro and in vivo evaluations

• Auteur / Autrice : Aurélie Gerault
• Direction : Edwige Petit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques des pathologies cérébrales et tumorales (Caen2012-2016)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Caen. UFR de médecine (....-2016)
• Jury : Président / Présidente : Florence Joly-Lobbedez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Edwige Petit, Florence Joly-Lobbedez, François Boussin, Michel Chérel, Benjamin Lemasson, Samuel Valable
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : François Boussin, Michel Chérel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hadronthérapie

Érythropoïétine

Anoxie cérébrale

Tumeurs cérébrales

Radiothérapie

Glioblastome

Résumé

Les glioblastomes (GBM) sont des tumeurs cérébrales de pronostic sombre malgré le traitement conventionnel combinant la chirurgie et la radio-/chimiothérapie. Ce pronostic est en grande partie dû à leur radiorésistance et ce majoritairement en raison de leur caractère hypoxique. Malgré les avancées technologiques en radiothérapie (RT), les GBM récidivent invariablement. Face à ce constat, les recherches s’orientent vers 1/ l’identification de nouvelles approches de RT efficaces sur la tumeur tout en préservant le tissu sain, 2/ l’identification de nouvelles cibles qui permettraient d’optimiser la RT. Dans ce contexte, les travaux présentés dans cette thèse montrent, sur des cellules de GBM, une efficacité biologique supérieure de l’hadronthérapie aux ions carbone en comparaison à la RT conventionnelle aux rayons X alors que la viabilité des astrocytes ne semble pas altérée par ces deux types de rayonnement. Cependant, pour certaines lignées de GBM, la radiorésistance induite par l’hypoxie observée pour les rayons X est également retrouvée pour les ions carbone. Afin de renforcer la RT, des thérapies adjuvantes ciblant des molécules modulées par l’hypoxie pourraient présenter un intérêt pour les GBM. Nous avons ainsi montré sur des modèles de GBM (in vitro et in vivo) que l’inhibition ou l’atténuation de la fonctionnalité du récepteur à l’érythropoïétine (EPOR) sur les cellules de GBM permet non seulement de ralentir la croissance des tumeurs mais également d’augmenter leur radiosensibilité. Cette stratégie adjuvante ciblant l’EPOR permettrait de limiter la dose de RT délivrée au cerveau et ainsi diminuer les atteintes du tissu sain environnant.

Despite treatment combining surgery and radio-/chemotherapy, the prognosis for glioblastoma (GBM) patients remains poor and GBM invariably recur. Radiotherapy (RT) is still the most clinically effective treatment modality; however, it is only palliative, since GBM-associated hypoxia is a major resistance mechanism. Therefore, several strategies are currently being developed to improve RT, such as: 1/ novel approaches to enhance the RT efficacy on tumour cells while preserving healthy tissue; 2/ adjuvant molecular strategy to increase the tumour cells radiosensitivity. In this context, we showed, on different GBM cell lines, an improved biological efficacy of hadrontherapy with carbon ions in comparison to conventional X-ray RT while the astrocytic viability seems unaffected by both types of radiation. In addition, several GBM cell lines exhibiting a hypoxia-mediated radioresistance with conventional X-rays were also resistant to carbon ion based therapy. In order to identify new molecular targets to optimize RT efficacy for GBM, adjuvant therapies targeting hypoxia-dependent molecules could be of interest. We showed on GBM models (in vitro and in vivo) that the inhibition or attenuation of the erythropoietin receptor (EPOR) functionality on GBM cells not only slows the tumour growth but also increases their radiosensitivity. These adjuvant strategies targeting EPOR could limit the dose of RT delivered to the brain and thus minimize potential damage to the surrounding healthy tissue. Overall of these data suggest that EPOR could be a potential target to overcome therapeutic resistance toward ionising radiation for GBM.