Le potentiel thérapeutique des agents anesthésiques dans l'infarctus cérébral : du modèle animal à l'essai clinique

Impact of anesthetics during tissue-type plasminogen activator mediated thrombolysis following acute ischemic stroke : from models to clinical trial

• Auteur / Autrice : Clément Gakuba
• Direction : Denis Vivien, Jean-Luc Hanouz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sérine Protéases et Physiopathologie de l’Unité neurovasculaire (Caen2008-2016)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Gérard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis Vivien, Jean-Luc Hanouz, Jean-Louis Gérard, Jean-François Payen de la Garanderie, Mikaël Mazighi, Jean Mantz, Vincent Degos, Emmanuel Touzé
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-François Payen de la Garanderie, Mikaël Mazighi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Ischémie cérébrale

Neuroprotecteurs

Anesthésiques

Thrombolyse

Activateur tissulaire du plasminogène

Résumé

L’infarctus cérébral (IC), une des premie��res causes de mortalité et de handicap dans le monde, dispose d’une seule thérapeutique médicamenteuse à la phase aiguë dont seule une minorité de patients bénéficient: la thrombolyse par l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA). Malgré plusieurs milliers de molécules évaluées expérimentalement, aucune autre stratégie thérapeutique ne s’est avérée efficace chez l’homme. De plus, le tPA voit son efficacité thérapeutique limitée par des effets adverses, notamment une neurotoxicité in vivo. Par ailleurs, les agents anesthésiques, dont l’usage clinique est répandu et sûr, possèdent des mécanismes d’actions pouvant s’avérer être neuroprotecteurs. Nos objectifs ici étaient 1/ le développement de modèles animaux d’IC facilitant la translation des résultats expérimentaux vers la recherche clinique 2/ l’étude des interactions anesthésiques-tPA permettant de lutter contre les effets adverses du tPA 3/ l’évaluation des conséquences d’un IC sur un système d’épuration des déchets du métabolisme cérébral (le glymphatique) dont le fonctionnement est influencé par l’anesthésie générale. Nos résultats nous ont permis : 1/ la mise au point de modèles originaux chez le primate et la souris, notre modèle murin rendant envisageable le lancement d’essais précliniques multicentriques 2/ la mise en évidence in vitro et in vivo d’une synergie kétamine-tPA, ceci nous permettant de débuter un essai clinique pour valider notre stratégie de bithérapie chez l’homme 3/ l’objectivation d’une dysfonction du glymphatique lors d’un IC ce qui ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension de la physiopathologie de l’IC et l’élaboration de thérapeutiques.

Stroke is one of the leading causes of death and disability worldwide. Thrombolysis mediated by tissue type plasminogen activator (tPA) remains the only approved treatment in the early hours of acute ischemic stroke but only a minority of patients are eligible to this therapeutic. To date, no other molecule tested in laboratory was found to be effective to improve stroke patients’ outcome. Moreover, tPA is a double-sided molecule, with beneficial intravascular action but with potential deleterious effect due to its ability to interact with NMDA receptor, a neuronal receptor aimed by anesthetics. The aim of the present work was i/ to develop animal stroke models allowing a better translation from experimental findings to clinical trials ii/ to study tPA-anesthetic interactions in order to counteract tPA neurotoxicity iii/ to investigate the impact of stroke on a recently described system of brain metabolites clearance, the glymphatic system influenced by anesthetic status. Herein i/ we developed a non-human primate stroke model with MRI characterization and a murine model allowing the future launch of large multicenter preclinical trials ii/ we demonstrated in vitro and in vivo synergistic effect of tPA-ketamine and initiated the realization of a clinical trial with aiming to confirm the efficacy of this bitherapy iii/ we observed the impairment of the glymphatic in the early hours of stroke and the restauration of this system after recanalization of the occluded artery.