Réponse des chondrosarcomes aux traitements conventionnels et recherche de thérapies innovantes

Reponse of chondrosarcoma to conventional treatment and investigation of innovative therapies

• Auteur / Autrice : Nicolas Girard
• Direction : Catherine Baugé, Karim Boumediene
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaire et cellulaire de la biologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie fondamentale et appliquée (Caen)
• Jury : Président / Présidente : François Sichel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Baugé, Karim Boumediene, François Sichel, Mohamed Ouzzine, Franck Verrecchia, Jean-François Émile
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Mohamed Ouzzine, Franck Verrecchia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épigénétique

Radiothérapie

Chimiothérapie

Chondrosarcome

Cancer

Résumé

Les chondrosarcomes (CHS), tumeurs primitives osseuses, sont considérés comme radio- et chimio-résistants. Dans ce contexte, cette étude vise à déterminer la sensibilité de ces derniers aux traitements conventionnels (rayons X et cisplatine), à mieux caractériser les mécanismes de résistance et à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques (thérapie épigénétique ciblant la méthyltransférase EZH2 et l’hadronthérapie par ions carbone). Tout d’abord, nous avons montré que les CHS possédaient des sensibilités différentes à la fois aux rayons X et au cisplatine et que les rayons X induisaient l’apoptose ou la sénescence des cellules sensibles alors que seule l’apoptose était induite par le cisplatine. Nous avons mis en évidence différents mécanismes de résistance en fonction des CHS. Par ailleurs, nous avons montré pour la première fois que les chondrosarcomes sont plus sensibles aux ions carbone. Dans un second temps, nous avons étudié l’efficacité d’une thérapie épigénétique utilisant un inhibiteur ciblant EZH2 et montré qu’il réduisait la croissance in vitro et in vivo des chondrosarcomes. Cependant, bien que cet effet anti-tumoral soit très intéressant, son mécanisme d’action n’est pas encore clair et est indépendant d’EZH2. Ces études soulignent l’hétérogénéité et la variété des réponses des CHS aux traitements conventionnels. Il est donc important d’utiliser des CHS de grade et d’origine différents. De plus, ces travaux confirment l’intérêt de l’hadronthérapie par ions carbone pour traiter les CHS.

Chondrosarcomas (CHS) are malignant bone mesenchymal tumors and known to be radio- and chemo-resistant. In this context, the aim of this study was to determine their sensitivity to conventional treatments (X-ray and cisplatin), to better characterize their resistance mechanisms and to identify new therapeutics targets (epigenetic therapy targeting the methyltransferase EZH2 and hadrontherapy by carbon ions). First, we showed that CHS had different sensitivities to X-rays and cisplatin. Moreover, X-rays induced apoptosis or senescence of sensitive cells whereas cisplatin induced only apoptosis. Resistance mechanisms are different and are strongly linked to CHS type. Furthermore, we showed for the first time that CHS were more sensitive in vitro to carbon ions than X-rays. Second, we investigated the efficiency of epigenetic therapy using an EZH2 inhibitor. We showed that the inhibitor reduces chondrosarcomas growth, both in vitro and in vivo. However, its molecular mechanisms remains unclear even if it is independent of EZH2. This work highlights the heterogeneity and the variety of chondrosarcomas responses to conventional treatments. Therefore, it is of importance to use chondrosarcomas with different grades and origins. Moreover, we confirm the interest of the hadrontherapy by carbon ions to treat CHS.