Synthèse et réactivité d'aminosulfones hautement fonctionnalisées : apllication à la préparation de biomolécules

Synthesis and reactivity of functionalized fluoroaminosulfones : application to the preparation of biologically active compounds

• Auteur / Autrice : Clothilde Le Guen
• Direction : Thierry Lequeux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie moléculaire et thio-organique (Caen ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Magnier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Lequeux, Emmanuel Magnier, Yves Blériot, Évelyne Chelain, Emmanuel Pfund
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Yves Blériot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sulfones

Peptides

Céramides

Iminosucres

Biomolécules

Fluor -- Composés organiques

Résumé

Il est bien connu que l’incorporation d’un ou plusieurs atome(s) de fluor au sein de molécules biologiquement actives permet de moduler leurs propriétés biologiques. De nombreuses études ont ainsi démontré que celui-ci modifiait la stabilité métabolique d’une molécule organique tout comme l’acidité de groupes fonctionnels voisins, telles les amines. Ainsi, un intérêt tout particulier pour la synthèse de fluoroallylamines s’est largement développé en chimie médicinale pour accéder à de nouveaux composés potentiellement bioactifs. En effet, ce motif permet notamment de mimer les liaisons amidiques et osidiques, induisant par exemple une meilleure résistance à l’hydrolyse enzymatique. Dans la continuité des premiers travaux du laboratoire concernant la préparation expéditive de fluoroalkylidènes, nous nous sommes ici intéressés à étendre notre méthodologie de synthèse pour accéder facilement à diverses β-fluoroallylamines. Pour cela, ce travail de thèse a été consacré à la préparation de fluoroaminosulfones via une réaction d’addition d’aza-Michael sur des sulfones fonctionnalisées, suivie de l’étude de leurs réactivités dans une réaction de Julia modifiée. Cette méthode de synthèse convergente nous a permis d’obtenir une large gamme de biomolécules comprenant le motif β-fluoroallylamine, tels des analogues d’iminosucres, du KRN-7000, de la sphingosine ou encore de peptidomimétiques.

It is well known that the incorporation of fluorine atom into organic molecules could modulate their biological properties through the modification of their metabolic stability and acidity of the nearby functional groups such as amines. Therefore, in the past decades, medicinal chemists has been particulary interested in the synthesis of fluoroallylamines. Indeed, these functional groups, used as amide or enol ether mimics, confer a better stability towards enzymatic hydrolysis. In the past years our laboratory has developed a straightfoward access toward fluoroalkylidenes and we have here extend our methodology to various β-fluoroallylamines. The main part of this PhD work is dedicated to the preparation of fluoroaminosulfones using an aza-Michael addition reaction onto functionalized sulfones, followed by the study of their chemical behavior in the modified Julia reaction. This methodology allowed us to access a wide range of biologically active compounds including a β-fluoroallylamine moiety such as iminosugars, KRN-7000, sphingosine or peptidomimetics analogs.