Thèse soutenue

Contrôle de la fonction régulatrice des lymphocytes B : effet du Glatiramer Acetate

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Auteur / Autrice : Kahina Amrouche
Direction : Christophe Jamin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie-santé
Date : Soutenance le 11/12/2015
Etablissement(s) : Brest
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, information-communication et mathématiques, matière (Brest, Finistère)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie et pathologie (Brest, Finistère)
Jury : Président / Présidente : Jacques-Olivier Pers
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Jamin, Jacques-Olivier Pers, Jean-Marie Berthelot, Christophe Baron
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marie Berthelot, Christophe Baron

Résumé

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Le lymphocyte B (LB) des patients lupiques est réfractaire à tous les procédés décrits à ce jour pour activer une fonction régulatrice B (Breg). Il constitue de ce fait un modèle intéressant d’étude de la déficience Breg chez l’Homme et soulève de nombreuses interrogations. Est-il possible de restaurer un défaut d’activation de la régulation LB? Si oui est-il possible d'agir à temps et le plus efficacement possible, et comment s'y prendre? Ou au contraire, est-ce un état irréversible de la cellule B? Ce travail de thèse a pour objectif principal de répondre à cette problématique essentielle à notre compréhension du Breg. Grace à un polypeptide de synthèse le Glatiramer acetate (GA), nous montrons que la restauration de la fonction régulatrice d’un Breg chez les patients lupiques est possible. Le compartiment LB mémoire fixe fortement le GA et la pré-sensibilisation par le GA permet d’augmenter le potentiel régulateur des LB mémoires mais n’affecte aucunement celui des LB matures. Le GA exerce deux actions majeures sur le LB mémoire. D’une part, il génère une meilleure capacité d’inhibition de la prolifération T, dont le mécanisme est associé à un contact cellulaire impliquant les molécules HLA-DR. D’autre part, il favorise un contrôle plus efficace de la polarisation Th1 qui est très probablement associé à sa capacité à induire la production d’IL-10 dans ces LB. Enfin, le GA modifie le phénotype des LB mémoires puisque l’expression de CD5, IL-21R, ou encore PD-1 est significativement augmentée, autant de molécules impliquées dans la fonction suppressive et dans la production d’IL-10. En conclusion, nous montrons qu’amplifier une fonction régulatrice et surtout la restaurer lorsqu’elle est défaillante chez les malades, est parfaitement possible in vitro. Face à l’engouement suscité par le développement de procédés favorisant l’expansion des Bregs chez la souris à des fins thérapeutiques, l’enjeu est aujourd’hui d’être en mesure d’extrapoler de telles démarches chez l’Homme. Ce travail, avec toute la modestie requise, contribuera à faire naître un nouvel élan vers de telles perspectives.