Thèse soutenue

Etude de la variabilité génétique des régions NS3, NS5A et NS5B du virus de l'hépatite C chez des patients Tunisiens non traités
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Auteur / Autrice : Jameleddine Aissa Larousse
Direction : Hervé J. A. FleuryHenda Triki
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie-Immunologie
Date : Soutenance le 22/12/2015
Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Université de Carthage (Tunisie)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie fondamentale et pathogénicité (Bordeaux)
Jury : Président / Présidente : Michel Ventura
Rapporteurs / Rapporteuses : Didier Hober, Dorra Rezig

Résumé

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Introduction : Le virus de l’hépatite C (VHC), est l’une des premières causes de pathologie hépatique dans le monde. Ce virus à ARN est responsable de l’hépatite C qui aboutit au développement de la cirrhose et du cancer du foie. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, le VHC infecte actuellement plus de 170 millions de personnes dans le monde, soit 3% de la population. L’hépatite C chronique connait toujours en Tunisie un taux de guérison faible pour le génotype 1 car le traitement standard actuellement disponible est la bithérapie interféron pégylé associé à la ribavirine. A l’heure actuelle, le développement de différentes molécules ciblant spécifiquement le VHC, appelées les antiviraux à action directe (AAD), apparait comme une potentielle révolution dans le traitement de l’infection par le VHC.Ces AAD comprennent les inhibiteurs de protéase (IP), les inhibiteurs nucléos(t)idiques (IN) et les inhibiteurs non-nucléosidiques (INN) de la polymérase NS5B ainsi que les inhibiteurs de la protéine NS5A. La quasi-espèce virale est formée d’un mélange complexe de variants viraux parmi lesquels se trouvent des variants associés à des degrés variables à la résistance aux AAD. Ces variants peuvent donc exister naturellement en absence de toute pression médicamenteuse et sont susceptibles d’avoir un impact sur la réponse aux différents traitements par AAD. Notre objectif était de déterminer la prévalence des variants associés à la résistance dans les souches tunisiennes circulantes en préambule à l’introduction deces molécules en Tunisie. Méthodes : L’amplification et le séquençage direct de la protéase NS3, de la polymérase NS5B ainsi que la région NS5A ont été effectuées chez 149 patients tunisiens naïfs de traitement et infectés par le VHC de génotype 1 (génotype 1b = 142 ; génotype 1a = 7). Résultats : Douze séquences NS3 (12/131 ; 9,2%) ont montré des mutations connes pour conférer une résistance aux IP. Une seule séquence (1/95 ; 1,1%) a montré la mutation V321I connue pour conférer une résistance aux IN-NS5B. Trente quatre séquences (34/95 ; 35,8%) ont montré des mutations connues pour diminuer la sensibilité des INN-NS5B. Une seule séquence de génotype 1a (1/7 ; 14,3%) et 17 séquences de génotype 1b (17/112 ; 16,2%) ont montré des mutations connues pour conférer une résistance au inhibiteurs de la protéine NS5A. Conclusions : Notre étude a permis de mettre en évidence la présence de substitutions conférant une diminution de la sensibilité aux AAD chez des patients tunisiens naïfs de tout traitement anti-VHC. Des études in situ seront nécessaires pour évaluer l’impact de ces mutations sur la réponse au traitement.