Modélisation de l'effet de l'interleukine 7 exogène chez des patients infectés par le vih et sous thérapie antirétrovirale ayant une réponse immunitaire insuffisante

Modeling the effect of exogenous Interleukin 7 in HIV patients under antiretroviral therapy with low immune reconstitution

• Auteur / Autrice : Ana Jarne Munoz
• Direction : Daniel Commenges, Rodolphe Thiébaut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - option : Biostatistique
• Date : Soutenance le 10/12/2015
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de santé publique, d'épidémiologie et de développement (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : François Dufour
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Francisco Guillén
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Robin E Callard, Fabien Crauste

Mots clés

Mots clés contrôlés

VIH (virus)

Antirétroviraux

Biométrie

Interleukine 7

Cellules T auxiliaires

Mots clés libres

Biostatistique

Cellules T CD4+

Équations différentielles

Essais cliniques

Interleukine 7

Modélisation

VIH

Biostatistics

CD4+ T cells

Differential equations

Clinical trials

Interleukin 7

Modeling

HIV

Résumé

Des progrès majeurs dans l'espérance et la qualité de vie ont étéenregistrés dans la lutte contre le VIH et le SIDA avec l'introduction des traitementsantirétroviraux combinés. De nos jours, cette thérapie réduit nettementla charge virale après quelques semaines de traitement chez la plupart des patients.Ceci conduit généralement à une reconstitution satisfaisante du nombrede cellules CD4+, mais ce n'est pas toujours le cas. Cette thèse est focaliséesur les patients ayant une réponse immunitaire insuffisante malgré une chargevirale indétectable, après au moins 6 mois de thérapie antirétrovirale combinée.A ce moment, l'Interleukine 7 (une cytokine secrétée par la moelle épinièreet le thymus) est une thérapie prometteuse pour restaurer le système immunitairedans une telle situation. Pendant ce travail de thèse, nous avons contribuéà l'analyse des études INSPIRE 2 & 3, ou 107 patients présentant une faibleréponse immunitaire ont reçu des cycles (3 injections) répétés de r-hIL-7 (Inter-leukine 7 recombinée humaine).Nous avons utilisé des modèles dynamiques basés sur des systèmes d'équationsdifférentielles pour analyser l'effet de la r-hIL-7 exogène sur les cellules CD4+lors des trois études INSPIRE. Un modèle mathématique, avec un modèle àeffets mixtes appliqué sur les paramètres biologiques et un \modèle pour les observations"forment la structure de notre travail. Une estimation par maximumde vraisemblance basée sur une méthode de type Newton est combinée avec uneestimation du maximum a posteriori dans un contexte semi-Bayésien

Fight against HIV and AIDS has shown major improvements inlife expectancy and quality of life of HIV-infected people since the introductionof the cART. Today, viral load dramatically decreases a few weeks after startingantiretroviral therapy, and it becomes undetectable after 6 months for most ofpatients. This usually leads to an adequate reconstitution of CD4+T cells pool,but this is not necessarily always true. This thesis is focalised on these \lowimmunological responder" patients, who have not reached acceptable levels ofCD4+ T cells count despite undetectable viral load 6 months after having startedthe cART therapy.Today, Interleukin 7 (a cytokine naturally secreted in the bone marrow andthe thymus) is considered as one of the rare potential solution to boost the immunesystem in this situation. During this thesis work, we have collaborated toanalyze data from the INSPIRE 2 & 3 trials, where repeated cycles (3 subcutaneousinjections) of recombinant human Interleukin 7 have been administeredto a total of 107 of these \low responder patients".We have used dynamical models based on systems of ordinary differentialequations to study the ffect of the exogenous Interleukin 7 on CD4+ T cellsthrough the three INSPIRE studies. A mathematical model together with amixed effects model applied on the biological parameters of the ODE systemand a \model for the observations" make up the structure of our work. Amaximum likelihood approach based on an adaptation of a Newton-like methodis combined with a maximum a posteriori estimation in a semi-Bayesian context.