Criblage d’inhibiteurs de l’interaction virus/hôte [LP]PxY/Nedd4 : une cible antivirale à large spectre

Development of a small compound inhibitor screening against Virus/Host [LP]PxY/Nedd4 interaction as broad spectrum antiviral drug target

• Auteur / Autrice : Sisley Austin
• Direction : Fabienne Rayne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie-Immunologie
• Date : Soutenance le 04/12/2015
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie fondamentale et pathogénicité (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Noël
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Harald Wodrich, Emmanuelle Guillot-Combe
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Coux, Éric Chevet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virologie

Adénoviridés

Relations hôte-virus

Antiviraux

Mots clés libres

Antiviraux

Nedd4

Late domain

PPxY

Adenovirus

Filovirus

Criblage et repositionnement de composés

AlphaScreen®

Prestwick chemical library

Antivirals

Nedd4

Late domain

PPxY

Adenovirus

Filovirus

Drug screen

Drug repositioning

AlphaScreen®

Prestwick chemical library

Résumé

L’identification d’antiviraux à large spectre est un des défis majeurs de la rechercheactuelle en virologie. Une des stratégies les plus prometteuses consiste à cibler une interactionvirus/hôte conservée. Ainsi, avec la technique d’AlphaScreen® et le modèle d’interactionprotéine VI de l’Adénovirus (AdV)/Nedd4-2, nous avons réalisé un criblage biochimique àhaut débit contre l’interaction virus/hôte [LP]PxY/Nedd4, commune à différentes familles devirus. Nous avons trouvé des candidats inhibiteurs issus d’une banque de composés approuvéspar les agences de santé. Nous les avons testés, caractérisés et validé leur effet antiviral surdeux familles de virus totalement différentes. Ainsi, les composés C9 (Sulconazole) et C4(Flunarizine) que nous avons identifiés diminuent la réplication de l’AdV, un virus à ADNenveloppé et du virus de Marburg, un virus à ARN, non enveloppé de la famille desFiloviridae. Ces résultats ont permis de valider l’interaction [LP]PxY/Nedd4 comme unecible idéale d’un antiviral à large spectre et de proposer un repositionnement de ces moléculesC9 et C4 comme antiviraux potentiels. Nous avons également synthétisé de nouvellesmolécules analogues du composé C9 et démontré qu’elles étaient tout aussi efficaces que lecomposé lui-même sur la réplication de l’AdV. Ces résultats nous ont permis de présenter laclasse des dérivés imidazolés comme structure de base pour l’élaboration de nouveauxantiviraux, potentiellement à large spectre.

Broad-spectrum antiviral identification is considered as one of the major aims of theactual virology research and one strategy consists in targeting virus/host interaction. Using theAlphaScreen® technology and the adenoviral model protein VI/Nedd4-2, we performed highthroughputbiochemical screening targeting the [LP]PxY/Nedd4 interaction, a commoninteraction of different virus families. We identified candidate inhibitors from a librarycompound approved by health agencies. We tested, characterized and validated the antiviraleffect of those compounds on two very different virus families. Indeed, compounds C9(Sulconazole) and C4 (Flunarizine) decrease replication of the adenovirus, a DNA nonenvelopedvirus and the replication of the Marburg virus, an RNA enveloped virus from theFilovirus family. Taken together, those results permit us to validate the [LP]PxY/Nedd4interaction as good target for a broad spectrum antiviral and to propose the “repositioning” ofcompounds C4 and C9 as antivirals. Moreover, we have synthesized new analogues from C9showing similar effect on AdV replication compared to the original molecule (C9). Inconclusion, our work on developing new broad-spectrum antivirals highlights the possibilityto use imidazole derivatives as a new class of antiviral compounds.