Pathogénicité du stress chronique chez l'adulte dans un modèle murin : impact à long terme et rôle de la somatostatine

Pathogenicity of chronic stress during adulthood in a mouse model : long-term impact and role of somatostatin

• Auteur / Autrice : Thomas Prévot
• Direction : Jean-Louis Guillou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 15/12/2015
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Epelbaum
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Béracochéa, Jean-Philippe Guilloux, Cécile Viollet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Belzung, Jean-Louis Millot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets du stress

Adultes

Hippocampe (anatomie)

Somatostatine

Résistance au stress

Mots clés libres

Stress chronique

Adulte

Court terme

Long terme

Emotion

Dépression

Anxiété

Anhédonie

Cognition

Mémoire

Somatostatine

Récepteur sst2

Récepteur sst4

Hippocampe

Microdialyse

Souris

Chronic stress

Adulthood

Short-term

Long-term

Emotion

Anxiety

Depression

Anhedonia

Cognition

Memory

Somatostatin

Sst2 receptor

Sst4 receptor

Hippocampus

Microdialysis

Mouse

Résumé

Le stress a une fonction adaptative mais son influence délétère sur la santé physique,cognitive et mentale lorsqu’il se présente de façon excessive et/ou chronique est aujourd’huireconnue. De très nombreux travaux ont démontré que le jeune enfant, l’adolescent et le sujetâgé y sont particulièrement vulnérables. L’objectif de cette thèse a été de déterminer s’ilexiste une sensibilité au stress chronique chez l’adulte selon l’âge au moment de l’exposition.Le modèle de stress chronique léger et imprédictible mis au point chez la souris a été utilisé.Les impacts à court et long-terme (sujet âgé), ont été déterminés en analysant les troublessomatiques, hédoniques, anxieux, dépressifs et cognitifs, caractéristiques du syndrome destress. Contrairement à l’idée selon laquelle l’adulte serait plus résistant et plus résilient auxperturbations induites par le stress, les résultats de cette thèse démontrent qu’une période destress à l’âge adulte produit des effets délétères drastiques non seulement immédiats maiségalement à long terme. Toutefois, l’adulte d’âge moyen serait plus résistant et plus résilientrelativement aux adultes jeunes ou d’âge avancé qui présentent une symptomatologie plusmarquée. La sévérité des symptômes anxieux initialement générés par le stress est corrélée àla fois avec la persistance des troubles et la modification des marques de répression géniquedans l’hippocampe indiquant la présence d’une signature épigénétique de l’épisode de stress àlong terme. Des études récentes ont suggéré l’implication de la somatostatine centrale dans lesrégulations émotionnelles et relient la vulnérabilité au stress chronique des neuronessomatostatinergiques avec le développement de troubles anxio-dépressifs. Les résultats decette thèse ont permis d’identifier l’inhibition à la fois de l’axe HPA et des comportementsanxio-dépressifs par les récepteurs sst2 et sst4 de l’hippocampe. Les profils comportementauxinduits par l’utilisation d’agonistes sélectifs ou par la délétion de ces deux récepteurssuggèrent l’existence de deux voies de régulation interagissant respectivement avec lessystèmes sérotoninergique (voie sst2) et noradrénergique (voie sst4), l’une régulantprincipalement l’état anxieux, l’autre les désordres dépressifs et cognitifs. Ainsi, cette thèseétaye l’importance de la pathogénicité du stress chronique chez l’adulte et l’importance desrégulations neuroendocriniennes et cognitivo-émotionnelles par les récepteurs sst2 et sst4, unespécificité qui doit être prise en considération dans l’utilisation et le développement destraitements somatostatinergiques ciblant

Stress has an adaptive function but it can have also deleterious effects on physical,cognitive and mental health when its intensity and/or chronicity increase. A large body ofevidence supports the idea that young children, adolescents and aged people are highlysensitive to stress. The aim of this study was to determinate if a critical period of sensitivity tostress may be evidenced during adulthood. The Unpredictable Chronic Mild Stress protocoldeveloped in the mouse was used. Short and long-term impacts of stress were quantified byassessing somatic, hedonic, anxious, depressive and cognitive troubles which arecharacteristic of a stress syndrome. Unlike the view that adults are resistant and resilient tostress, the results presented in this thesis show that a stress period during adulthood inducesimmediate and long-lasting deleterious effects. However, middle-aged adults were moreresistant and more resilient than younger or older subjects which both displayed a more severesymptomatology. The anxiety level initially induced by chronic stress is correlated with thepersistence of troubles and with modifications of gene repression marks in the hippocampus,indicating the presence of an epigenetic signature of the chronic stress episode in the longterm.Recent studies have suggested that central somatostatin is involved in emotionalregulations, linking the vulnerability of somatostatinergic neurons to chronic stress with theinstatement of anxio-depressive disorders. We showed herein that hippocampal sst2 and sst4receptor subtypes mediate the inhibition of HPA axis and improve anxio-depressivebehaviors. Behavioral patterns induced by either selective agonists or deletions of thesereceptors suggest that two regulatory pathways respectively interact with the serotoninergicsystem (sst2) and the noradrenergic system (sst4). In addition, sst2 receptors mainly regulateanxiety whereas sst4 is mainly involved in the regulation of cognitive and depressivedisorders. As a whole, this thesis corroborates the idea that chronic stress has pathogeniceffects even in adulthood and highlights the importance of neuroendocrine and cognitivoemotionalregulations by sst2 and sst4 receptor subtypes, a specificity that has to beconsidered in the use and the development of somatostatin treatments targeting HPAderegulations and stress-related disorders.