Approche multifactorielle de la dégénérescence parkinsonienne
Auteur / Autrice : | Mathieu Bourdenx |
Direction : | Erwan Bézard |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Neurosciences |
Date : | Soutenance le 11/12/2015 |
Etablissement(s) : | Bordeaux |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut des Maladies Neurodégénératives |
Jury : | Président / Présidente : Emmanuel Brouillet |
Examinateurs / Examinatrices : Benjamin Dehay | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Gasnier, Luc Buée |
Mots clés
Résumé
Mon projet de thèse a porté sur les mécanismes neurodégénératifs dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP). Cette maladie est caractérisée notamment par la présence d’inclusions intracytoplasmiques appelées corps de Lewy, dont le composant protéique principal est l’α-synucléine. L’absence de traitements curatifs à ce jour renforce la nécessité de comprendre les processus neurodégénératifs. L’objectif de mon travail de thèse fut de proposer une approche multifactorielle, translationnelle, basée sur trois axes complémentaires: modélisation, thérapeutique et mécanistique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à la modélisation de la MP par l’utilisation de vecteurs viraux. Cette première partie nous a permis de conclure que le vieillissement ne constitue pas un facteur de risque pour les trois espèces étudiées. Ensuite, nous avons étudié deux stratégies pour combattre la dysfonction lysosomale existant chez les patients, premièrement par une approche biotechnologique avec des nanoparticules permettant de restaurer le pH des lysosomes dysfonctionnels, et une stratégie de thérapie génique par surexpression d’un régulateur de la biogénèse lysosomale. Grâce à ce travail, nous avons démontré l’intérêt du lysosome comme cible thérapeutique. Enfin, nous nous sommes focalisés sur l’hypothèse « prion » pour les synucléinopathies. Dans ce projet, nous avons mis en œuvre une approche de modélisation chez le primate non-humain ainsi qu’une une approche thérapeutique anti-agrégative chez le rongeur. Ces travaux mettent en évidence le rôle clé de l’α-synucléine dans l’étiologie de la MP et proposent des pistes d’améliorations des modèles animaux actuels ainsi que des approches thérapeutiques innovantes