Infection par le Cytomégalovirus murin : réponse des lymphocytes T gamma delta et impact sur le développement tumoral

Murine cytomegalovirus infection : gamma delta T cell response and impact on tumor growth

• Auteur / Autrice : Camille Khairallah
• Direction : Myriam Capone
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie-Immunologie
• Date : Soutenance le 14/04/2015
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ImmunoConcEpT Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle (Bordeaux ; 2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Praloran
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Blanco, Jean-François Fonteneau
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Armelle Prévost-Blondel, Marc Dalod

Mots clés

Mots clés contrôlés

Croissance

Tumeurs

Lymphocytes T

Infections à cytomégalovirus

Mots clés libres

Cytomégalovirus

Lymphocytes T γδ

Immunodéficience

Croissance tumorale

Cytomegalovirus

ΓΔ T cells

Immunodeficiency

Tumor growth

Résumé

L’infection à cytomégalovirus (CMV) cause des pathologies graves en absence d’immunité. Les lymphocytes T (LT) γδ participent à la réponse anti-CMV puisqu’ils s’amplifient dans le sang de patients transplantés rénaux concomitamment à une diminution de la charge virale. D’autre part, l’amplification T γδ est associée à un risque moindre de cancers cutanés chez ces patients. Nous avons choisi d’utiliser le modèle murin de l’infection à CMV afin d’étudier la capacité des LTγδ à protéger les souris contre l’infection et le cancer.Nous avons montré qu’en absence de LTαβ dans des souris TCRα-/- (αβ-γδ+), différentes sous populations de LTγδ s’amplifient dans les organes cibles du CMV. Le contrôle de la charge virale observé in situ suite à leur amplification protège les souris TCRα-/- des dommages hépatiques/pulmonaires et de la mort, alors que les souris CD3ε-/- (αβ-γδ-) succombent à l’infection. Enfin, l’effet protecteur des LTγδ est également observé en absence de NK, de LTαβ et de LB, montrant l’importance que peuvent avoir ces cellules dans un contexte d’immunodéficience touchant les autres acteurs immunitaires.Nous avons montré la capacité du CMV à inhiber la croissance de tumeurs coliques (MC38) et de mélanomes (B16F10) implantés en sous-cutané dans des souris immunodéficientes, révélant un rôle anti-tumoral du CMV indépendant de l’immunité et des LTγδ. La permissivité au CMV de ces lignées tumorales suggère un effet direct du virus, par apoptose (B16F10) ou par un mécanisme encore indéterminé (MC38). Enfin, une inhibition comparable est observée pour une lignée carcinomateuse humaine, présupposant un effet indirect du virus sur le microenvironnement tumoral.

Cytomegalovirus causes serious pathologies in immune-compromised hosts. γδ T cells increase in the peripheral blood of renal transplant recipients concomitantly to a decrease of CMV viral antigenemia, indicating that they participate to the immune response against CMV. Moreover, γδ T cell amplification is associated with a reduced risk of skin cancer in these patients. We chose to use the mouse model of CMV infection to study the capacity of γδ T cells to protect mice against CMVinfection and cancer.We showed that in the absence of αβ T cells in TCRα-/- mice (αβ-γδ+), different γδ T cell subsets are increased in CMV target organs. A concomitant decrease of viral load was observed in TCRα-/- mice which survived CMV infection, in contrast to CD3ε-/- mice which died and displayed damage to the lungs and liver. γδ T cell antiviral protective effect was also observed in the absence of NK, αβ T and B cells, showing the crucial role that these cells could play in immunodeficient contexts where other immune players are compromised.We showed the ability of CMV to inhibit the growth of subcutaneous colonic tumors (MC38) and melanomas (B16F10) in immunodeficient mice, thus revealing an anti-tumor role of CMV independently of immunity and γδ T cells. CMV was able to infect these tumor cell lines in accordance with a direct anti-tumor effect of the virus, through apoptosis (B16F10) or by means of a still unresolved mechanism. Finally, CMV also inhibits the growth of human colonic tumors, leading to the hypothesis that a viral-mediated indirect anti-tumor effect could also operate.