Analyse intégrative de données de grande dimension appliquée à la recherche vaccinale

Integrative analysis of high-dimensional data applied to vaccine research

• Auteur / Autrice : Boris Hejblum
• Direction : Rodolphe Thiébaut, François Caron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - option : Biostatistique
• Date : Soutenance le 06/03/2015
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Université de Bordeaux. Centre de recherche en épidémiologie et biostatistique
• Partenaire(s) de recherche : Établissement d'accueil : Université Bordeaux-II (1971-2013)
• Jury : Président / Présidente : Sylvia Richardson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Commenges, Macha Nikolski
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Biernacki, Chantal Guihenneuc-Jouyaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytométrie de flux

Vaccins

Mots clés libres

Analyse intégrée

Analyse par groupe de gènes

Bayesien non paramétrique

Connaissance a priori

Cytométrie en flux

Dimorphisme sexuel

Distribution skew t

Données de grande dimension

Fenêtrage automatisé

Grippe

Génomique

Modèle de mélange

Processus de Dirichlet

Vaccin

VIH

Automated gating

Dirichlet process

Flow cytometry

Flu

Gene set analysis

Highdimensional data

HIV

Integrative analysis

Mixture model

Nonparametric Bayesian

Prior knowledge

Sexual dimorphism

Skew t-distribution

Statistical genomics

Vaccine

Résumé

Les données d’expression génique sont reconnues comme étant de grande dimension, etnécessitant l’emploi de méthodes statistiques adaptées. Mais dans le contexte des essaisvaccinaux, d’autres mesures, comme par exemple les mesures de cytométrie en flux, sontégalement de grande dimension. De plus, ces données sont souvent mesurées de manièrelongitudinale. Ce travail est bâti sur l’idée que l’utilisation d’un maximum d’informationdisponible, en modélisant les connaissances a priori ainsi qu’en intégrant l’ensembledes différentes données disponibles, améliore l’inférence et l’interprétabilité des résultatsd’analyses statistiques en grande dimension. Tout d’abord, nous présentons une méthoded’analyse par groupe de gènes pour des données d’expression génique longitudinales. Ensuite,nous décrivons deux analyses intégratives dans deux études vaccinales. La premièremet en évidence une sous-expression des voies biologiques d’inflammation chez les patientsayant un rebond viral moins élevé à la suite d’un vaccin thérapeutique contre le VIH. Ladeuxième étude identifie un groupe de gènes lié au métabolisme lipidique dont l’impactsur la réponse à un vaccin contre la grippe semble régulé par la testostérone, et donc liéau sexe. Enfin, nous introduisons un nouveau modèle de mélange de distributions skew t àprocessus de Dirichlet pour l’identification de populations cellulaires à partir de donnéesde cytométrie en flux disponible notamment dans les essais vaccinaux. En outre, nousproposons une stratégie d’approximation séquentielle de la partition a posteriori dans lecas de mesures répétées. Ainsi, la reconnaissance automatique des populations cellulairespourrait permettre à la fois une avancée pratique pour le quotidien des immunologistesainsi qu’une interprétation plus précise des résultats d’expression génique après la priseen compte de l’ensemble des populations cellulaires.

Gene expression data is recognized as high-dimensional data that needs specific statisticaltools for its analysis. But in the context of vaccine trials, other measures, such asflow-cytometry measurements are also high-dimensional. In addition, such measurementsare often repeated over time. This work is built on the idea that using the maximum ofavailable information, by modeling prior knowledge and integrating all data at hand, willimprove the inference and the interpretation of biological results from high-dimensionaldata. First, we present an original methodological development, Time-course Gene SetAnalysis (TcGSA), for the analysis of longitudinal gene expression data, taking into accountprior biological knowledge in the form of predefined gene sets. Second, we describetwo integrative analyses of two different vaccine studies. The first study reveals lowerexpression of inflammatory pathways consistently associated with lower viral rebound followinga HIV therapeutic vaccine. The second study highlights the role of a testosteronemediated group of genes linked to lipid metabolism in sex differences in immunologicalresponse to a flu vaccine. Finally, we introduce a new model-based clustering approach forthe automated treatment of cell populations from flow-cytometry data, namely a Dirichletprocess mixture of skew t-distributions, with a sequential posterior approximation strategyfor dealing with repeated measurements. Hence, the automatic recognition of thecell populations could allow a practical improvement of the daily work of immunologistsas well as a better interpretation of gene expression data after taking into account thefrequency of all cell populations.