Polyphosphoesters pour la conception de systèmes d'administration de médicaments organiques et inorganiques

Polyphosphoesters for the design of organic and inorganic drug delivery systems.

• Auteur / Autrice : Zeynep Yilmaz
• Direction : Christine Jérôme, Frank Boury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance le 27/11/2015
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Université de Liège
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et nanomédecines biomimétiques (UMR_S 1066) - Micro et nanomédecines translationnelles (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Bénédicte Vertruyen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Debuigne, Pierre Weiss, Alain Gibaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Steve Howdle, Carmen Alvarez-Lorenzo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Emploi en thérapeutique

Copolymères séquencés

Administration (pharmacologie)

Biomatériaux

Polymères en médecine

Mots clés libres

Système de délivrance de médicaments

Polyphosphoesters

Copolymers

Nanovecteurs micellaires

Lysozyme

Drug Delivery System

Polyphosphoester

Copolymer

Lysozyme

Résumé

Les polymères présentant des liens phosphoesters dans leur squelette sont biodégradables et constituent une classe émergente de nouveaux biomatériaux, utiles notamment dans le domaine de la délivrance de médicaments. La pentavalence du phosphore offre de nombreuses possibilités d’en varier la structure ce qui permet d’envisager une gamme diversifiée de propriétés pour ces matériaux.Cette thèse envisage la synthèse et l’utilisation de nouveaux copolymères biséquencés de polyoxyde d’éthylène et de polyphosphotriester portant des insaturations pendantes comme plateforme pour l’élaboration de systèmes de délivrance avancés. D’une part, l’auto-assemblage en milieu aqueux de copolymères amphiphiles porteurs de groupes butènyles permet l’obtention de micelles à coeur réticulé dans lesquelles la doxorubicine peut être incorporée par imprégnation. Ces nanovecteurs micellaires montrent une stabilité et un taux d’encapsulation supérieurs aux systèmes non réticulés correspondants.D’autre part, des copolymères porteurs de groupes alcynyl ou allyl pendants sont convertis en copolymères doublement hydrophiles capables de complexer le calcium. Utilisés comme agent structurant pour la formation de particules de carbonate de calcium, ceux-ci permettent d’en réduire la taille et son hétérogénéité de façon remarquable. Le recours à un procédé utilisant le dioxyde de carbone à l’état supercritique conduit ainsi à des particules de 1.5μm.Enfin, l’ajout de lysozyme à ce procédé permet son encapsulation dans les particules de CaCO3, en préservant l’activité de cette protéine plus efficacement que le procédé conventionnel recourant à l’acide hyaluronique.

Polymers with repeating phosphoester linkages in the backbone are biodegradable and emerged as a promising class of novel biomaterials, especially in the field of drug delivery systems. The pentavalency of the phosphorus atom offers a large diversity of structures and as a consequence a wide range of properties for these materials.The thesis focused on the synthesis of novel well-defined diblock copolymers made of one hydrophilic polyethylene oxide (PEO) block and one polyphosphotriester (PPE) block bearing unsaturations as side-group, as a platform for the design of advanced drug delivery systems.Firstly, novel alkenyl PEO-b-PPE amphiphilic copolymers were self-assembled in water, taking profit of the unsaturations to prepare core cross-linked micelles. Doxorubicin could be successfully loaded by impregnation in these micellar nanocarriers leading to improved stability and loading as compared to the corresponding non-cross-linked systems.Besides, the alkynyl and allyl unsaturations of PEO-b-PPE copolymers were used to prepare novel double hydrophilic block copolymers exhibiting calcium complexation capabilities. They were found quite efficient as template for the formation of calcium carbonate particles providing particles of unprecedented small size, and high size homogeneity. The use of a supercritical carbon dioxide process with carboxylic acid containing copolymers allows reaching CaCO3 particles about 1.5 μm. Finally, we demonstrate that adding lysozyme to the process allows encapsulation of this enzyme into the CaCO3 carriers, the protein activity being better preserved by using the PPE-b-PEO as compared to more conventional hyaluronic acid as a template.