Pharmacogénétique des analogues nucléosidiques : Cytidine déaminase et issue clinique

Pharmacogenetics of nucleoside analogs : cytidine deaminase and clinical outcome

• Auteur / Autrice : Cindy Serdjebi
• Direction : Joseph Ciccolini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine
• Date : Soutenance le 25/09/2015
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Fondation : Fondation pour la recherche médicale (France)
• Jury : Président / Présidente : Joseph Ciccolini
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joseph Ciccolini, Etienne Chatelut, Gérard Milano, Duncan Jodrell, Bruno Lacarelle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Chatelut, Gérard Milano

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique

Cancérologie

Médecine personnalisée

Pharmacogénétique

Mots clés libres

Pharmacogénétique

Cytidine déaminase

Médecine personnalisée

Oncologie

Analogues nucléosidiques

Pharmacocinétique

Pharmacogenetics

Cytidine deaminase

Personalized medicine

Oncology

Nucleoside analogs

Pharmacokinetics

Résumé

La prise en charge du cancer reste dépendante de l’utilisation des agents cytotoxiques, avec les analogues nucléosidiques. Au-delà de leur similarité structurelle, certains de ces composés partagent une voie métabolique commune, où la cytidine déaminase apparaît comme enzyme majeure. L’existence d’une variabilité génétique et/ou phénotypique de la CDA nous a mené à nous intéresser aux relations entre le statut CDA et l’issue clinique des patients afin de déterminer si la CDA pouvait être considérée comme biomarqueur d’issue clinique chez les patients.Nos travaux personnels ont consisté à évaluer deux techniques permettant de mesurer l’activité de la CDA. Nous avons publié le premier cas mondial de toxicités mortelles sous azacytidine chez un patient CDA-déficient, ainsi que le premier cas de déficience en CDA et de toxicités sous cytarabine causées par la présence d’une variation génétique du gène CDA chez une patiente transplantée hépatique. L’influence du statut CDA a également été étudiée chez deux patients traités par azacytidine. Concernant la gemcitabine, nous avons démontré l’impact délétère en terme d’efficacité de l’augmentation de l’activité CDA chez les patients, ainsi que les résultats d’une étude multicentrique prospective dont le but était de déterminer si la CDA pouvait être un marqueur prédictif de l’apparition des toxicités sous gemcitabine, avec une étude pharmacocinétique en support. Les travaux préliminaires du pyroséquençage partiel de la CDA sur technologie Roche® sont présentés. L’ensemble de ces travaux de thèse confirme l’intérêt d’évaluer le statut CDA chez les patients susceptibles de recevoir une thérapie à base d’analogues nucléosidiques.

Nowadays, the management of cancer pathology remains largely dependent on the use of cytotoxic agents, including nucleoside analogs, used in a variety of settings. Beyond their structural similarity, some of these compounds also share a common metabolic pathway, wherein the cytidine deaminase (CDA) plays a pivotal role. The existence of constitutional genetic and / or phenotypic variability in CDA prompted us to study the relationships between the CDA status and clinical outcome in patients, and to determine if the constitutional CDA could be considered as a biomarker of efficacy and toxicity in patients treated with this class of drugs.Our personal work first consisted in evaluating two methods to measure the CDA enzymatic activity, in terms of robustness and cost. Then we published the first case-report of life-threatening toxicities in a CDA-deficient patient treated with azacytidine, and the first case of CDA deficiency and cytarabine-caused toxicities correlated with presence of a genetic variation in CDA gene in a liver-transplant patient. The influence of CDA status was also assessed in two patients treated with azacytidine. Regarding gemcitabine, we present the impact of an increase in CDA activity on loss of efficacy in patients, and the results of a prospective multicenter study whose purpose was to determine whether the CDA could be a predictive marker of the occurrence of gemcitabine-toxicities, with a pharmacokinetic study support. Finally, preliminary data on partial Roche®-pyrosequencing of CDA, also presented.All these thesis work confirms the interest to evaluate the CDA status in patients likely to receive a nucleosidic analogues-based therapy.