Implication de l'adénosine en physiopathologie cardiovasculaire

Involvement of adenosine in cardiovascular pathophysiology

• Auteur / Autrice : Julien Fromonot
• Direction : Régis Guieu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Pathologie vasculaire et nutrition
• Date : Soutenance le 18/11/2015
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UMR MD2 (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Jean Ruf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Régis Guieu, Jean Ruf, Jean-Luc Pasquié, Pascal Reynier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Luc Pasquié, Pascal Reynier

Mots clés

Mots clés contrôlés

usage thérapeutique

Antagonistes des récepteurs purinergiques P2Y

Lymphocytes T

Récepteur A2A à l'adénosine

métabolisme

Facteur de transcription NF-kappa B

Hypoxie cellulaire

Syncope vagale

Syncope

physiologie

Plongée

Adénosine

Troponine I

Receveurs de transplantation

tendances

Transplantation cardiaque

Rejet du greffon

sang

Syndrome coronarien aigu

Mots clés libres

Adénosine

Récepteurs à l’adénosine

Homocystéine

Acide urique

Coronaropathie

Epreuve d’effort

Fibrillation atriale

Adenosine

Adenosine receptor

Homocystein

Uric acid

Coronary artery disease

Exercice stress testing

Atrial fibrillation

Résumé

L’adénosine (ADO) est un nucléoside ubiquitaire issu de l’ATP et du cycle de la méthionine. Via les récepteurs A1 (A1R), elle favorise la fibrillation atriale (FA). Via les récepteurs A2A (A2AR), elle induit une dilatation coronaire. L’ADO est donc un intermédiaire métabolique et un neurotransmetteur du système cardiovasculaire.La 1ère étude montre que, chez les patients coronariens, l’ADO est corrélée à l’homocystéine (Hcy) et l’uricémie. De plus, l’ADO et l’Hcy sont corrélées au score évaluant l’étendue de l’athérosclérose (score SYNTAX). Enfin, sur un modèle d’hépatocyte, l’ADO induit la production d’Hcy selon un effet dose et un effet temps. L’hyperadénosinémie semble ainsi participer à l’augmentation de l’homocystéinémie et de l’uricémie. Ces données apportent un nouvel éclairage sur la physiopathologie de la maladie coronarienne.Dans le 2nd travail, l’ADO augmente significativement uniquement chez les patients coronariens à test d’effort positif. De plus, leur expression des A2AR est plus faible que les patients à test négatif. Ainsi, la faible expression A2AR chez les coronariens à test d’effort positif participe au défaut d’adaptation coronaire durant le test. Un faible niveau d’A2AR pourrait être alors un biomarqueur de coronaropathie.Dans la 3ème étude, les patients avec FA sans cardiopathie sous-jacente ont une adénosinémie normale et une surexpression des A2AR. Sachant que l’ADO peut favoriser la FA, la surexpression des A2AR pourrait donc participer au déclenchement de FA en augmentant la sensibilité à l’adénosine.En conclusion, les médicaments modulant le système adénosinergique pourraient être utiles au traitement de la coronaropathie ou de la FA.

Adenosine (ADO) is an ubiquitous nucleoside that comes from ATP and from the methionine cycle. Via A1 receptors (A1R), it promotes atrial fibrillation (AF). Via A2A receptors (A2AR), it leads to coronary vasodilatation. Thus, adenosine is a metabolic intermediate and a neurotransmitter of the cardiovascular system.The first study showed that adenosine plasma level (APL) is correlated with homocystein (Hcy) and uric acid in coronary artery disease (CAD) patients. Furthermore, APL and Hcy are correlated with the SYNTAX score which evaluate CAD severity. Finally, in cellulo, ADO induced a dose and time dependant increase of HCY production by human hepatocytes. We concluded that high APL may participate into the high HCY and uric acid levels. These data bring new highlight on the physiopathology of CAD.In the second work, APL increased significantly only in patients with positive exercise stress testing (EST). Furthermore, A2AR expression was lower in positive EST patients compared with those with negative EST. Then, we concluded that the low expression of A2AR in CAD patients with positive EST, participates in the lack of adaptive response (coronary vasodilatation) to the EST. This result suggests that low A2AR expression may be a biological marker of CAD.In the third study, patients with AF and no structural heart disease have a normal APL but an increase in A2AR expression. Because adenosine promotes AF, we concluded that high A2AR expression may participate into the triggering of AF by increasing the sensitivity to adenosine.In conclusion, drugs that modulate the purinergic system should be useful tools for the treatment of CAD or AF.