Etude de redondances mises en place par le système immunitaire pour lutter contre l'infection par le cytomégalovirus murin

Study of redundancies established by the immune system for the protection during murine cytomegalovirus infection

• Auteur / Autrice : Clément Cocita
• Direction : Marc Dalod
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 21/10/2015
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Naquet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Bendriss-Vermare, Philippe Georgel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foie

Rate

Cellules dendritiques

Cytomégalovirus humain

Mots clés libres

Cytomégalovirus murin

Cellule dendritique plasmacytoïde

Cellule natural killer

Interféron de type I

MyD88

Rate

Foie

Redondance

Murine cytomegalovirus

Plasmacytoid dendritic cell

Natural killer cell

Type I interferon

MyD88

Spleen

Liver

Redundancy

Résumé

Chez la souris, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et natural killer (NK) contribuent à la résistance contre les infections systémiques par les virus herpétiques tels que le cytomégalovirus murin (MCMV). Les pDC représentent la source majeure d’interférons de type I (IFN-I) lors d’une infection par le MCMV. Cette réponse est dépendante de MyD88 et des récepteurs de type Toll 7 et 9. D’autre part, les cellules NK, qui expriment le récepteur d’activation Ly49H, peuvent détecter et lyser les cellules infectées par le MCMV. La perte de l’une de ces réponses augmente la sensibilité à l’infection. Cependant, la façon dont ces réponses antivirales interagissent est mal connue. Chez l’homme, bien que les réponses dépendantes des IFN-I soient essentielles, MyD88 semble superflu pour l’immunité antivirale. Cependant, les mécanismes susceptibles de compenser l’absence de MyD88 chez l’homme sont inconnus. Il a été supposé que les souris déficientes pour MyD88 ne parvenaient pas à monter de réponse protectrice dépendante des IFN-I lors d’infections par le MCMV. Afin d’évaluer cela, nous avons comparé la résistance de souris déficientes pour MyD88, les récepteurs aux IFN-I (IFNAR) et/ou Ly49H lors de cette infection. La déplétion sélective des pDC ou l’absence de MyD88 diminue drastiquement la production d’IFN-I, mais n’empêche pas l’établissement d’une forte réponse aux IFN-I dans la rate. De plus, l’absence de MyD88, mais pas celle d’IFNAR, peut être compensée par l’activité antivirale des cellules NK dépendant de Ly49H. Par conséquent, chez la souris, MyD88 est redondant pour l’établissement d’une réponse splénique aux IFN-I lors d’une infection systémique par le MCMV.

In mice, plasmacytoid dendritic cells (pDC) and natural killer (NK) cells both contribute to resistance to systemic infections with herpes viruses including mouse Cytomegalovirus (MCMV). pDCs are the major source of type I IFN (IFN-I) during MCMV infection. This response requires pDC-intrinsic MyD88-dependent signaling by Toll-Like Receptors 7 and 9. Provided that they express appropriate recognition receptors such as Ly49H, NK cells can directly sense and kill MCMV-infected cells. The loss of any one of these responses has been reported to increase susceptibility to infection. However, the relative importance of these antiviral immune responses and how they are related remain unclear. In humans, while IFN-I responses are essential, MyD88 appears to be dispensable for antiviral immunity. However, the mechanisms that could compensate MyD88 deficiency in humans have not been elucidated. Moreover, it has been assumed, but not proven, that MyD88-deficient mice fail to mount protective IFN-I responses to systemic herpes virus infections. To address these issues, we compared resistance to MCMV infection between mouse strains deficient for MyD88, the IFN-I receptor (IFNAR) and/or Ly49H. We show that selective depletion of pDC or genetic deficiencies for MyD88 drastically decreased production of IFN-I, but not the protective antiviral responses mediated by these cytokines. Moreover, MyD88, but not IFNAR, deficiency could be compensated by Ly49H mediated antiviral NK cell responses. Thus, contrary to the current dogma, but consistent with the situation in humans, we conclude that, in mice, MyD88 is redundant for splenic IFN-I responses against a systemic herpes virus infection.