L' ablation des neurones GINIP+ révèle un rôle critique des mécanorécepteurs à bas seuil de type C dans la modulation des douleurs chimiques et mécaniques

Genetic ablation of GINIP neurons reveals a critical role of C-LTMRs in modulation of Mechanical and Formalin-evoked pain

• Auteur / Autrice : Louise Urien
• Direction : Aziz Moqrich
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/07/2015
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Marcel Crest
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Le feuvre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Barrot, Jean Valmier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Nocicepteurs

Douleur

Mots clés libres

Douleur

Nocicepteurs

Test formaline

Mécanosensibilité

C-LTMRs

Pain

Nociceptors

Formalin test

Mechanosensitivity

C-LTMRs

Résumé

Chez les vertébrés, la douleur est perçue par des neurones spécialisés, les nocicepteurs, dont le corps cellulaire est localisé dans les ganglions de la racine dorsale (DRG) et qui présentent une grande hétérogénéité. Nous cherchons donc à identifier de nouveaux marqueurs des sous populations de nocicepteurs afin de pouvoir comprendre cette diversité et d’attribuer des fonctions physiologiques précises à ces différentes sous-populations neuronales. Nous avons identifié le gène GINIP, spécifiquement exprimé dans une sous populations de nocicepteurs non peptidergiques et définissant deux classes particulières de neurones : les neurones MRGPRD+ et les C-Low Threshold MecanoReceptors (C-LTMRs). Durant ma thèse, j’ai cherché à savoir quelles modalités sensorielles sont détectées et transmises par la population GINIP+. Pour cela, j’ai tiré avantage d’un modèle murin ginip généré au laboratoire, permettant d’éliminer spécifiquement les neurones GINIP+ au sein des neurones du DRG. J’ai pu démontrer que l’ablation ciblée de ces neurones entraine une diminution de la douleur induite par l’injection de formaline, cela sans affecter la sensibilité thermique ou mécanique. Sachant que les neurones MRGPRD positifs ne sont pas impliqués dans la réponse douloureuse induite par l’injection de formaline, mais jouent un rôle primordial dans la mécano sensibilité en condition normale et pathologique, notre étude montre que la réponse douloureuse induite par l’injection de formaline est due à l’activation des C-LTMRs. En conclusion, notre étude révèle que les C-LTMRs agissent en tant que puissants modulateurs des douleurs chimiques et mécaniques.

Primary sensory neurons are heterogeneous by myriad of molecular criteria. However, the functional significance of this remarkable heterogeneity is just emerging. Here we used our recently generated ginip mouse model to selectively ablate the cutaneous free nerve endings MRGPRD+ neurons and the C-Low threshold mechanoreceptors (C-LTMRs). Ablation of GINIP-expressing neurons led to a significant decrease of formalin-evoked first pain and a complete absence of the second phase pain response, without affecting thermal or mechanical sensitivity. Knowing that MRGPRD+ neurons are dispensable for formalin-evoked pain and that these neurons play a critical role in acute and injury-induced mechanical pain, our data demonstrate that formalin-induced pain hypersensitivity is primarily transduced via C-LTMRs, and suggest that C-LTMRs and MRGPRD+ neurons play antagonistic roles in transduction of acute and injury-induced mechanical pain. Therefore, our results suggest that C-LTMRs act as strong modulators of chemical and mechanical pain signals.