Etude de la dérégulation de l'axe HPA dans la création d'une résistance aux antidépresseurs et son implication dans la prolifération cellulaire et la neurogénèse hippocampique

Study of dysregulation of the HPA axis in creating a resistance to antidepressants and its involvement in cell proliferation and hippocampal neurogenesis

• Auteur / Autrice : Wahid Khemissi
• Direction : Catherine Belzung, Mohsen Sakly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé, spécialité Neurosciences
• Date : Soutenance le 15/12/2014
• Etablissement(s) : Tours en cotutelle avec Université de Carthage (Tunisie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Imagerie et cerveau (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Camus
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hafedh Abdelmelek
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ipek Yalcin, Kacem Kamel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dexaméthasone

Stress

Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Cellules -- Prolifération

Antidépresseurs

Résistance aux médicaments

Dépression

Hippocampe (anatomie)

Développement neurologique

Mots clés libres

Dépression

Axe HPA

Résistance aux antidépresseurs

Hippocampe

Stress chronique

Depression

HPA axis

Resistance to antidepressants

Hippocampus

Chronic stress

Résumé

Un tiers des patients déprimés inclus dans les essais cliniques ne répondent pas à un traitement antidépresseur. La dérégulation de l’axe HPA et la réduction de la neurogènese hippocampique sont les principaux facteurs de la résistance aux antidépresseurs. L’objectif de ce travail est de développer un modèle de résistance à l’antidépresseur lié à l’axe HPA et d’utiliser ce modèle pour comprendre les mécanismes sous-jacents. Nos résultats suggèrent qu'une mauvaise régulation de rétrocontrôle négatif de l'axe HPA au début du protocole peut être un facteur prédictif de l'échec du traitement antidépresseur dans la dépression. Notre protocole montre que l’échec de la fluoxétine à induire des effets antidépresseurs a été associé à une mauvaise aptitude des composés à stimuler la prolifération des cellules dans le gyrus denté de l'hippocampe. D'autres études sont nécessaires pour étudier la relation de causalité entre ces phénomènes.

One-third of depressed patients included in clinical trials do not respond to antidepressant treatment. Dysregulation of the HPA axis and reduced hippocampal neurogenesis are the main factors of resistance to antidepressants. The objective of this work is to develop a model of resistance to antidepressant related to the HPA axis and to use this model to understand the underlying mechanisms. Our results suggest that dysregulation of negative feedback of the HPA axis at the beginning of the protocol can be a predictor of antidepressant treatment failure in depression. Our protocol shows that the failure of fluoxetine to induce antidepressant effects was associated with poor ability of compounds to stimulate cell proliferation in the dentate gyrus of the hippocampus. Further studies are needed to investigate the causal relationship between these phenomena.