Le FCyRIIIa/CD16A des cellules Natural Killer (NK) humaines : régulation de son expression et variabilité des réponses fonctionnelles induites par son engagement

The FcgammaRIIIA/CD16A of human natural killer (NK) cells : regulation of expression and variability in the functional responses induced by its engagement

• Auteur / Autrice : Laurie Lajoie
• Direction : Gilles Thibault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 02/07/2014
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Dimier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Moreau, Pierre Bruhns
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Walzer, Frédéric Vely

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines ADAM

Antigènes CD

Interférons gamma

Anticorps monoclonaux

Régulation cellulaire

Variabilité

Cellules NK

Mots clés libres

Cellules NKCD56dim

FγRIIIA/CD16A

KIR

NKG2A

CD107

IFN-γ

ADAM17

Anticorps monoclonaux thérapeutiques

CD56dim NK cells

FγRIIIA/CD16A

KIR

NKG2A

CD107

IFN-γ

ADAM17

Therapeutic monoclonal antibodies

Résumé

L’activation des cellules NKCD56dim par l’engagement ou non du récepteur FγRIIIA/CD16A entraîne la perte d’expression membranaire de celui-ci par un mécanisme dépendant au moins en partie de la metalloprotéase ADAM17. Celle-ci clive le récepteur entre l’Alanine 195 et la Valine 196 et agit exclusivement en cis. La modulation d’expression du FγRIIIA/CD16A est un marqueur d’activation des cellules NK plus fortement corrélé à la dégranulation qu’à la production d’IFN-γ. L’engagement du récepteur FγRIIIA/CD16A ou le co-engagement des récepteurs activateurs des NKCD56dim induisent de manière non corrélée la dégranulation et la production d’IFN-γ. Cette dichotomie fonctionnelle varie selon les donneurs et dépend de l’expression des récepteurs inhibiteurs spécifiques des molécules du CMH-I. La production d’IFN-γ est ainsi associée à l’expression des KIRs (Killer like-Immunoglobuline Receptor) mais pas à celle du NKG2A. Une meilleure compréhension des réponses effectrices dépendantes du FγRIIIA/CD16A est importante pour améliorer l’efficacité thérapeutique des anticorps monoclonaux à visée anti-tumorale.

FγRIIIA/CD16A-dependent or independent activation of CD56dim NK cells induces down-modulation of this receptor. The mechanism partially involves the ADAM17 metalloprotease, which cleaves the FγRIIIA/CD16A between Alanine 195 and Valine 196 and acts exclusively in cis. FγRIIIA/CD16A downmodulation is a marker of NK cell activation more strongly correlated with degranulation than to IFN-γ- production. FγRIIIA/CD16A engagement or activating receptors co-engagement on CD56dim NK cell induces degranulation and IFN-γ-production, which are not correlated. This functional dichotomy depends on the donor and on the CMH-I-specific inhibitory receptor expression. IFN-γ-production is thus associated with KIRs (Killer like-Immunoglobuline Receptor) but not with NKG2A expression. Understanding the FγRIIIA/CD16Adependent functional responses is essential to improve the efficacy of monoclonal antibodies used in cancer therapy.