L'inhibition du récepteur nucléaire PPARB diminue la croissance et l'invasivité des cellules cancéreuses mammaires humaines

Inhibition of the nuclear receptor PPARB reduces growth and invasiveness of human breast cancer cells

• Auteur / Autrice : Ramez Wannous
• Direction : Stéphane Chevalier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 15/10/2014
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nutrition, croissance et cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Le Guennec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Chevalier, Jean-Yves Le Guennec, Mickaël Rialland, Stéphane Flament, Pierre Besson, Sébastien Roger, Catherine Muller
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mickaël Rialland, Stéphane Flament

Mots clés

Mots clés contrôlés

Canaux sodiques

Cancer -- Caractère envahissant

Cellules cancéreuses -- Croissance

Cancer du sein

Docosahexaénoïque, Acide

Récepteurs PPAR

Mots clés libres

PPAR

DHA

Cancer du sein

Croissance

Invasivité

NaV 1.5

PPAR

DHA

Breast cancer

Growth

Invasiveness

NaV 1.5

Résumé

Les récepteurs nucléaires PPAR sont régulés par les acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3), dont l’acide docosahexaènoïque (DHA, 22:6n-3) qui inhibe la croissance des lignées de cellules cancéreuses mammaires. Des siRNA et des ligands pharmacologiques des PPAR (α, β et γ) ont permis de montrer que PPARβ régule cet effet inhibiteur du DHA. Dans un modèle murin de tumeur mammaire, la supplémentation en AGPI n-3 diminue l’expression de PPARβ et les tumeurs qui régressent le plus, sous chimiothérapie, sont celles qui expriment le moins PPARβ. L’invasivité des cellules cancéreuses mammaires et l’activité du canal sodique NaV1.5, qui promeut l’invasivité, sont inhibées par le DHA. Des antagonistes de PPARβ, comme l’inhibition de son expression, diminuent l’invasivité, le courant NaV1.5 et l’activité de son partenaire, l’échangeur Na+/H+ de type 1 (NHE-1). Les activités NaV1.5 et NHE-1 sont aussi diminuées dans les cellules qui n'expriment plus PPARβ. Cette étude montrant un lien mécanistique entre DHA, PPARβ, NaV1.5 et NHE-1, indique que l’inhibition de PPARβ par des AGPI n-3 à longue chaîne pourrait compléter les traitements actuels du cancer du sein.

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) are nuclear receptors for n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA), such as docosahexaenoic acid (DHA, 22:6n-3) which inhibits breast cancer cell growth. Using siRNA and pharmacological ligands of PPAR (α, β or γ) in breast cancer cell lines, we showed that PPARβ regulated DHA-induced inhibition of cell growth. In a rat mammary tumor model supplemented with n-3 PUFA, PPARβ expression diminished and tumors that regressed most, under docetaxel treatment, displayed the lowest PPARβ expression. Breast cancer cells invasiveness and activity of NaV1.5 voltage-gated sodium channel, known to promote invasiveness, were both inhibited by DHA. Antagonizing PPARβ, or inhibiting its expression, reduced invasiveness and NaV1.5 current as well as its accompanying Na+/H+ exchanger type 1 (NHE-1) activity. NaV1.5 and NHE-1 activities were also reduced in cells knocked-down for PPARβ. This study shows a mechanistic link between DHA, PPARβ, NaV1.5 current and NHE-1 pro-invasive activities, advocating for the inhibition of PPARβ with long chain n-3 PUFA to complement current breast cancer therapies.