Synthèse de complexes carbènes N-hétérocycliques d'or(I) : vers le développement de nouveaux médicaments organométalliques

Synthesis of N-heterocyclic carbene gold(I) complexes : towards the development of new organometallic drugs

• Auteur / Autrice : Luca Boselli
• Direction : Heinz Gornitzka, Catherine Hemmert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organométallique de coordination
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Composés organométalliques

Or -- Composés

Carbènes N-hétérocycliques

Mots clés libres

Metallodrug

Anticancer

Gold complex

Carbene complex

Résumé

Les applications biomédicales des complexes d'or à base de carbènes N-hétérocycliques (NHC) commencent à se développer. Certains complexes NHCs d'or(I) cationiques montrent une activité antimitochondriale, un mode d'action très prometteur dans la lutte contre le cancer; grâce à leur charge positive ces complexes ciblent préférentiellement les cellules tumorales, conduisant à la mort cellulaire. Dans ces travaux de thèse, trois familles de nouveaux complexes d'or à ligands NHCs et montrant un potentiel intéressant dans le domaine de la recherche biomédicale ont été synthétisés et caractérisés. Le premier groupe est formé par trois composés hétérobimétalliques luminescents or(I)-ruthenium(II) contenant des ligands hétéroditopiques de type bipyridine-NHC. Ces composés ont été étudiés biologiquement par des tests in vitro pour leurs activités antitumorale, antileishmaniale et antipaludique. Enfin, des études d'imagerie par microscopie confocale dans les cellules cancéreuses ont été réalisées en exploitant les propriétés de luminescence de ces composés. Le deuxième groupe est constitué par des complexes d'or(I) contenant deux ligands 1-[2 (diéthylamino)éthyle]imidazolydène. Tout d'abord, ces complexes ont été testés pour leur activité antiproliférative sur une lignée cellulaire du cancer de la prostate PC-3. La lipophilie (Log P) des composés a été déterminée. Le complexe le plus actif a été testé pour son activité cytotoxique sur cinq lignées de cellules tumorales humaines et des cellules endothéliales primaires. Le complexe le plus actif démontré une sélectivité pour les cellules cancéreuses. En outre, les activités anti-leishmaniose et antipaludique des composés ont été étudiées montrant des résultats intéressants. Le troisième groupe concerne un composé hétéro-dinucléaire d'or(I)-argent(I) et un complexe hétéro-trinucléaire or(I)-cuivre(II) contenant des ligands phénantroline-NHC. Ces composés sont formés par deux unités organométalliques différentes, pour une application potentielle en anticancer.

Biomedical applications of gold complexes based on N-heterocyclic carbenes (NHCs) are beginning to unfold. Some cationic gold(I) NHCs complexes show antimitochondrial activities, a very promising action mode in the fight against cancer; due to their positive charge these complexes target preferentially tumor cells, leading to cell death. In this work of thesis, three groups of new NHC-based gold and heterobimetallic complexes involving aliphatic or aromatic amino-functionalized NHCs with interesting potential in biomedical research have been synthesized and characterized. The first group is formed by three luminescent heterobimetallic gold(I)-ruthenium(II) complexes containing heteroditopic bipyridine-NHC ligands. These compounds have been biologically investigated by in vitro tests for their antitumoral, antileishmanial and antimalarial activities. Finally, imaging studies in cancer cells have been performed exploiting the luminescent properties of the most active compound. The second group of molecules is concerned by cationic gold(I) complexes containing two 1-[2-(diethylamino)ethyl]imidazolydene ligands. First the complexes have been tested for their antiproliferative activity in prostate cancer cell line PC-3. Lipophilicity (Log P) has been determined for these complexes. The most active complex has been tested for the cytotoxic activities in five human cancer cell lines and primary endothelial cells demonstrating a potent action and selectivity for cancer cells. In addition, antileishmanial and antimalarial activities of these compounds have been investigated showing interesting results. The third group is formed by a hetero-dinuclear gold(I)-silver(I) and a trinuclear gold(I)-copper(II) complexes containing phenanthroline-NHC ligands. The compounds are formed by two different organometallic units potentially able to act as multi-targeting anticancer drug.