Biothérapie pour l'achondroplasie

Biotherapy for achondroplasia

• Auteur / Autrice : Stéphanie Garcia
• Direction : Elvire Gouze-Decaris
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biothérapie

Nanisme

Mots clés libres

Achondroplasia

Biotherapy

Fgfr

Résumé

L'achondroplasie est une maladie génétique rare caractérisée par un développement osseux anormal et une obésité précoce. Cette pathologie est due à une mutation dans le gène codant le FGFR3 conduisant à son activation prolongée dans le cartilage de croissance. De nombreuses complications neurologiques et orthopédiques sévères y sont associées et aucun traitement n'existe. Nous faisons l'hypothèse qu'une forme soluble de FGFR3 en excès peut capter les FGFs libres, réduisant l'activation du récepteur muté. Le sFGFR3 agit comme un compétiteur en captant les FGFs et diminue la signalisation intracellulaire MAPK des chondrocytes. Les souris achondroplases traitées ont une croissance normale, le traitement diminue la mortalité et les complications dues à l'achondroplasie sans effets secondaires. Ces résultats démontrent que sFGFR3 restaure une croissance osseuse normale. Dans l'achondroplasie, il existe dans quasi 50% des cas une obésité précoce et des troubles métaboliques dont les causes sont inconnues. Les souris utilisent préférentiellement les lipides comme source d'énergie. Elles ont également une glycémie et des taux d'insuline faibles et semblent déficientes en glycogène hépatique. Lorsqu'elles sont mises sous régime riche en graisses, ces souris développent un tissu adipeux épididymaire plus important que les souris contrôles. Ces souris ont tendance à développer une obésité de type viscéral associé à des troubles du métabolisme du glucose. En conclusion, l'utilisation d'une forme soluble de FGFR3 comme un traitement prometteur pour l'achondroplasie et de commencer à évaluer les troubles du métabolisme dans cette pathologie.

Achondroplasia is a rare genetic disease characterized by an abnormal bone development and an early obesity. This pathology is due to a mutation in the gene coding for the FGFR3 leading to its continuous activation in growth cartilage. Numerous neurological and orthopaedic complications are associated to this pathology and no cure is available. We hypothesize that a soluble form of FGFR3 in excess acts as a decoy receptor avoiding activation of the cellular receptor by free FGFs. In our mouse model of achondroplasia, sFGFR3 decreased the intracellular activation of the MAPK signaling pathway in growth plate chondrocytes. After 3 weeks of treatment, mice treated with sFGFR3 reached a normal growth size. This effect was dose-dependent inducing chondrocyte maturation in the growth plate and decreasing dramatically mice mortality and associated complications with no side effects. All these results highlight the potential of sFGFR3 as a treatment for abnormal bone development in achondroplasia. In achondroplasia, 50% of patients are developing an early obesity whose causes remain unknown. Metabolic analyses of mice with achondroplasia show that they mainly use lipids as energy source. In addition, these mice have low glucose and insulin levels and seem to lack glycogen in the liver. When fed with fat enriched diet, they develop more epididymal adipose tissu than wild type. This indicates that mice with achondroplasia develop a visceral obesity associated to glucose metabolism dysfunction. To conclude, this work shows that sFGFR3 can be used as a treatment for bone growth abnormalities, and appears to have a real potential as an effective treatment for achondroplasia.