Etude du rôle du facteur de transcription Helios dans les cellules souches hématopoïétiques
Auteur / Autrice : | Rose-Marie Vesin |
Direction : | Philippe Kastner |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 03/10/2014 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) |
Jury : | Président / Présidente : Valérie Schreiber |
Examinateurs / Examinatrices : Bernard Lopez | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Kouskoff, Laurent Levadny Delva |
Mots clés
Résumé
Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont à l’origine de l’ensemble des cellules hématopoïétiques, mais les mécanismes responsables de leurs réponses au stress ne sont que partiellement compris. J’ai étudié le rôle du facteur de transcription Helios dans les CSH, dans lesquelles il est fortement exprimé. J’ai trouvé que les CSH de souris nulles pour Helios (He-/-) possèdent un plus fort potentiel de reconstitution que les CSH WT dans des expériences de transplantations en série. De manière frappante, les souris âgées de 2 ans possèdent 8 fois plus de CSH fonctionnelles par rapport aux souris vieilles WT. De plus, le pool de CSH de long terme de souris He-/- vieilles ressemblent aux CSH WT jeunes en termes de phénotype et de fréquences. Les CSH He-/- vieilles présentent une dérégulation de gènes impliqués dans le vieillissement. De plus,les CSH He-/- jeunes sous-expriment des gènes codant des protéines impliquées dans la réparationde l’ADN ainsi que dans la voie p53. Quand les CSH He-/- et WT sont traitées avec différents agents radiomimétiques qui induisent des cassures simple et double brins à l’ADN, tels que la néocarzinostatine, la camptothécine ou l’étoposide, l’entrée en apoptose, en sénescence et l’arrêt de la prolifération des CSH He-/- sont altérées. Ce phénotype est accompagné d’une faible induction des gènes cibles de p53 et d’une altération du dégagement des foyers gammaH2AX. De plus, j’ai montré que Helios agit en synergie avec p53 pour réguler les réponses aux dommages à l’ADN des CSH. Mes résultats suggèrent qu’en synergie avec p53, Helios contrôle le vieillissement des CSH en prévenant l’accumulation des dommages de l’ADN des CSH.