Action et contrôle des leucotoxines de Staphylococcus aureus sur les cellules cibles

Effect and control of Staphylococcus aureus leukotoxins on target cells

• Auteur / Autrice : Mira Tawk
• Direction : Gilles Prévost, Tristan Bourcier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 07/07/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Virulence bactérienne précoce : fonctions cellulaires et contrôle de l'infection aiguë et subaiguë (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Samira Fafi-Kremer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Joubert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Joachim Frey, Daniel Ladant

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs calciques

Endocytose

Mutagénèse dirigée

Virulence (microbiologie)

Staphylocoque doré

Toxines bactériennes

Mots clés libres

Staphylococcus aureus

Leucocidine de Panton et Valentine

Γ-hémolysine

Neutrophiles humains

Neurones en grain du cervelet

DRG

Signalisation calcique

Inhibiteurs

Para-sulfonato-calix[n]arènes

Staphylococcus aureus

Leucocidin of Panton and Valentine

Γ-haemolysin

Human neutrophils

Primary sensory neurones

DRG

Calcium pathways

Inhibitors

Para-sulfonato-calix[n]arenes

Résumé

La γ-hémolysine HlgC/HlgB et la leucocidine de Panton et Valentine (LPV) sont deux toxines formant des pores de la famille des leucotoxines bipartites (formées de deux sous-unités de classe S et F) sécrétées par S. aureus qui ciblent directement les polynucléaires neutrophiles humains (hPNNs) et qui augmentent le pouvoir pathogène de la bactérie. Ces leucotoxines sont également capables de cibler d’autres types cellulaires comme les neurones en grain du cervelet de rat et les DRG. D’abord, le composé de classe S de ces leucotoxines se fixe à un récepteur membranaire, le C5aR. Des substitutions en Alanine par mutagénèse dirigée ont permis la caractérisation d’un cluster d’acides aminés essentiels pour la fixation de LukS-PV à C5aR, localisé sur 2 boucles du domaine « Rim ». Puis, suite à la fixation de la sous-unité de classe F, HlgC/HlgB et la LPV semblent être internalisées, permettant une augmentation de la [Ca2+]i. Malgré les grandes similarités entre ces deux leucotoxines les sous-unités de classe F permettent à chaque leucotoxine d’activer des voies calciques différentes. Des dérivés du para-sulfonate-calix[4]arène ont un effet inhibiteur de ces toxines et pourraient montrer un potentiel à être utilisés comme auxiliaires aux antibiothérapies.

The γ-hemolysin HlgC/HlgB and the Panton and Valentine leukocidin (PVL) are two pore-forming toxins of the family of bicomponent leukotoxins secreted by S. aureus that directly target human neutrophils (hPNNs) and increase the pathogenicity of the bacteria. These leukotoxins also are capable of targeting other cell types such as rat cerebellar granular neurons and DRG. First, the compound of the class S binds to a membrane receptor, C5aR. Alanine-scanning mutagenesis allowed the characterization of a cluster of amino acids localized on two loops of the “Rim” domain essential for LukS-PV binding to C5aR. Then, after the class F subunit binding, HlgC/HlgB and PVL appear to be internalized, allowing an increase in [Ca2+]i. Despite the similarities between these two subunits, the class F component allows each leukotoxin to activate different pathways. Derivatives of para-sulfonato-calix[4]arene have an inhibitory effect on these toxins and may offer a potential to be used as auxiliary to antibiotherapy.