Développement d'un nouveau modèle cellulaire de l'ataxie de Friedreich : différenciation de cellules pluripotentes induites de patients en cardiomyocytes

Induced pluripotent stem cells-derived cardiomyocytes : a new model for Friedreich’s ataxia

• Auteur / Autrice : Aurore Hick
• Direction : Hélène Puccio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 04/04/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Charlet-Berguerand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frank Yates
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandra Dürr, Stéphane Zaffran

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Cellules souches pluripotentes induites

Troubles du métabolisme du fer

Mitochondriopathies

Génétique

Myocarde -- Maladies

Frataxine

Aspect moléculaire

Friedreich, Maladie de

Mots clés libres

Ataxie de Friedreich

Cardiomyocytes

Cellules pluripotentes induites

Différenciation

Mitochondrie

Frataxine

Friedreich’s ataxia

Cardiomyocytes

Induced pluripotent stem cells

Differentiation

Mitochondria

Frataxin

Résumé

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative récessive due à un déficit en frataxine, une protéine mitochondriale très conservée. Elle est souvent associée à une atteinte cardiaque. Le déficit en frataxine est responsable d’une diminution de l’activité des enzymes Fe-Set d’une accumulation mitochondriale de fer. Les cellules pluripotentes induites (iPS) générées par reprogrammation de cellules somatiques constituent un outil puissant pour le développement de modèles de maladies monogéniques. Les cardiomyocytes obtenus par différenciation des iPS de patients AF développent une atteinte mitochondriale après 1 mois en culture. Celle-ci se complète par l’apparition secondaire de dépôts de fer, visibles après 4 mois en culture, indiquant une progression dans la physiopathologie de la maladie. Notre étude montre la capacité de ces cardiomyocytes à modéliser le phénotype cardiaque de l’AF, offrant ainsi l’opportunité d’approfondir leur caractérisation physiopathologique.

Friedreich’s ataxia (FA) is a recessive neurodegenerative disorder due to a deficit of frataxin, a highly conserved mitochondrial protein. It is commonly associated with a hypertrophic cardiomyopathy. The main pathophysiological consequences are a decrease of Fe-S enzyme activities and mitochondrial iron accumulation. The recent technical advances in the generation of induced pluripotent stem cells (iPS) from somatic cells provide a powerful tool to create disease specific cellular models. Cardiomyocytes derived from FA-iPS present altered mitochondria after 1 month in culture. After four months in culture, iron deposits can be found in degenerating mitochondria, indicating a progression in the pathophysiology of the disease. Our study illustrates the ability of iPS-derived cardiomyocytes to model the cardiac phenotype associated with FA, and offers new opportunities to further investigate pathological mechanisms linked to frataxin deficiency.