Étude transcriptionnelle des mutations dans le Médiateur ou dans son partenaire NIPBL à l'origine des maladies génétiques

Transcriptional study of mutations in Mediator complex subunits or his partner NIPBL causing genetic diseases

• Auteur / Autrice : Lise-Marie Donnio
• Direction : Jean-Marc Egly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 15/12/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Dollfus
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Jalinot, Pierre Brousset

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies génétiques liées au chromosome X

Dissertations universitaires

Complexe médiateur

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Transcription génétique

Mots clés libres

Médiateur

Transcription

Maladies génétiques

Déficiences intellectuelles liées à l'X

NIPBL

MED12

MED17

Mediator complex

Genetic disorders

Transcription

X-linked intellectual disabilities

MED12

MED17

NIPBL

Résumé

Le Médiateur (MED) est un complexe multi-protéique dont le principal rôle est de transmettre à la machinerie transcriptionnelle de base les différents signaux fournis par les facteurs fixés sur des séquences d’ADN spécifique , permettant ainsi une régulation fine de l’expression des gènes. Des mutations dans le MED ou ses partenaires, comme NIPBL, sont à l’origine de diverses maladies telles que des malformations congénitales, des troubles neuro développementaux ou des cancers.A partir de cellules provenant de patients portant différentes mutations dans les sous-unités MED12 ou MED17 du MED ou dans NIPBL, nous avons observé une altération du niveau d’expression de certains gènes qui dépend de la localisation de la mutation et de la nature de leur activation. Ces variations de l’expression des gènes sont la conséquence d’un défaut dans la formation du complexe de transcription et du remodelage de la chromatine (modifications post-traductionnelles des histones). Outre une meilleure appréhension du rôle des sous-unités MED12 et MED17 du MED ainsi que NIPBL, sur la transcription des gènes, ma thèse a permis de mieux comprendre l’étiologie des maladies associées à une mutation dans ces protéines.

Mediator (MED) is a multi-protein complex whose main role is to convey to basal transcriptional machinery the different signals from factors bound at specific DNA sequences , allowing thus a fine regulation of gene expression. Mutations in MED or its partners, like NIPBL, cause various diseases, such as congenital malformations, neurodevelopmental disorders or cancers. Using cells from patients carrying different mutations in the MED subunits, MED12 or MED17, or in NIPBL, we observed an alteration of the expression of studied genes which depend on the position of the mutation and on the nature of the activation. These variations of gene expression are the consequence of a defect in transcription complex formation, as well as in chromatin remodeling(post-translational histones modifications). In addition to better comprehend the role of the MED subunits MED12 and MED17, and of NIPBL on gene transcription, my thesis helped to better understand the ethiology of the disorders associated with mutations in these proteins.