Implication de GASP-1 dans la modulation de l’activité des agonistes du récepteur bêta-2 adrénergique dans la fonction respiratoire

lnvolvement of GASP-1 in the modulation of the activity of beta2-adrenergic receptor agonists in the respiratory function

• Auteur / Autrice : Alaa Abu-Helo
• Direction : Frédéric Simonin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 29/09/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Bucher
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Devillier, Pascal Chanez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Récepteurs -- Effets des médicaments

Bronchodilatateurs

Agonistes

Récepteurs bêta-adrénergiques

Tissus (histologie) -- Respiration

Maladies -- Aspect moléculaire

Asthme

Mots clés libres

RCPG

GASP1

Récepteur bêta-2 adrénergique

Asthme

GPCR

GASP1

Beta2-adrenergic receptor

Asthma

Résumé

GASP1 modulerait le trafic intracellulaire des RCPG après endocytose provoquée par les ligands. Au cours de ce travail nous nous sommes focalisés sur l’interaction de GASP-1 avec le récepteur beta2-adrénergique (B2AR) et ses conséquences fonctionnelles. Les agonistes du récepteur B2AR sont des bronchodilatateurs puissants utilisés dans le traitement de l’asthme. Avec le Dr N. Frossard, nous avons montré qu'un traitement chronique avec un agoniste B2AR induit le développement d'une hyper-réactivitée bronchique chez les souris sauvages mais pas chez les KO GASP1. Ce phénotype n’est pas relié à une différence dans la dégradation du récepteur B2AR entre les souris sauvages et KO GASP-1 mais est corrélé avec une augmentation du niveau de collagène dans les poumons des souris sauvages. Nos résultats indiquent que GASP1 joue un rôle important dans ce phénomène adaptatif qui serait relié à un remaniement des tissus bronchiques dépendant de cette protéine.

GASP1 have been shown to modulate the postendocytic sorting of different GPCRs.In order to better understand the role of GASP1 in regulating the activity and intracellular traffic king of GPCRs, we have focused our project on the functional consequences of the interaction between GASP1 and beta2-adrenergic receptor (B2AR). B2AR agonists are potent bronchodilators used in the treatment of asthma. With Dr. N. Frossard, we have shown that achronic treatment with a B2AR agonist induces the development of bronchial hyperresponsiveness in wild-type but not in KO GASP1 mice. Furthermore, we have shown that this phenotype is not related to a difference of B2AR receptor degradation between wild type and KO animals but correlates with an increase in collagen levels in the lungs of wild type mice that is not observed in GASP1KO animals. Altogether, our data suggest thatGASP1 is critically involved in these adaptations, which could be related to a GASP1-dependent modification of lung tissues.