Descripteurs fragmentaux enrichis par propriété pour QSAR adaptatif

Property-enriched fragment descriptors for adaptive QSAR

• Auteur / Autrice : Fiorella Ruggiu
• Direction : Alexandre Varnek, Dragos Horvath
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance le 22/09/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie de la matière complexe (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Taboureau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Peter Ertl, Esther Kellenberger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Taboureau, João Aires de Sousa

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie -- Informatique

Antiprotéases

QSAR (biochimie)

Criblage pharmacologique

Mots clés libres

QSAR

Descripteurs moléculaires

Chémoinformatique

QSAR

Molecular descriptors

Chemoinformatics

Résumé

Les descripteurs ISIDA enrichis par propriété ont été introduit pour encoder les structures moléculaires en chémoinformatique en tant que nombre d’occurrence de sous-graphes moléculaires spécifiques dont les sommets représentant les atomes sont colorés par des propriétés locales tel que les pharmacophores dépendant du pH, les identifiants de champs de force, les charges partielles, les incréments LogP ou les propriétés extraites d’un modèle QSAR. Ces descripteurs, par leurs large choix d’option, permettent à l’utilisateur de les adapter au problème à modéliser. Ils ont été utilisés avec succès dans une étude de criblage virtuel sur des inhibiteurs de protéases et plusieurs modèles QSAR sur le coefficient de partage octanol-eau, l’index d’hydrophobicité chromatographique, l’inhibition du canal hERG, la constante de dissociation acide, la force des accepteurs de liaison hydrogène et l’affinité de liaison des GPCR.

ISIDA property-enriched fragment descriptors were introduced as a general framework to numerically encode molecular structures in chemoinformatics, as counts of specific subgraphs in which atom vertices are coloured with respect to a local property - notably pH-dependent pharmacophore, force field, partial charges, logP increments and QSAR model extracted properties. The descriptors leave the user a vast choice in terms of the level of resolution at which chemical information is extracted into the descriptors to adapt them to the problem. They were successfully tested in neighbourhood behaviour and QSAR modelling challenges, with very promising results. They showed excellent results in similarity-based virtual screening for analogue protease inhibitors, and generated highly predictive octanol-water partition coefficient, chromatographic hydrophobicity index, hERG channel inhibition, acidic dissociation constant, hydrogen-bond acceptor strength and GPCR binding affinity models.