Traitement anti-angiogénique par le bevacizumab des tumeurs gliales malignes : étude in vitro dans une matrice tridimensionnelle

• Auteur / Autrice : Thomas Simon
• Direction : Jean-Pierre Vannier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs cérébrales

Cerveau -- Cancer

Thérapie moléculaire ciblée

Néovascularisation

Antiangiogéniques

Bévacizumab

Cellules cancéreuses

Résistance aux médicaments

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Matrice extracellulaire

Résumé

Les glioblastomes (gliomes de grade IV) font partie des tumeurs solides les plus invasives et les plus agressives. Le bevacizumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le facteur pro-angiogénique vascular and endothelial growth factor-A (VEGF-A), est utilisé dans le traitement de ces tumeurs. Malgré une réponse initiale associée à l’effet anti-angiogénique du traitement, des études récentes ont rapporté des récurrences de la tumeur chez des patients atteints de glioblastome et traités avec le bevacizumab. Plusieurs hypothèses existent d’ores et déjà pour expliquer ce phénomène de résistance. Ces propositions sont majoritairement basées sur une réponse à l’effet anti-angiogénique du bevacizumab. Lors de notre étude, nous avons envisagé un effet direct du bevacizumab sur les cellules de glioblastome. Suite à un traitement avec le bevacizumab, nous avons ainsi observé des modifications dans les profils d’expression de composants de l’axe VEGF/VEGF-R et dans la réponse au VEGF-A des cellules de glioblastome. En parallèle, nous avons également rapporté que le bevacizumab pouvait agir directement sur les cellules de glioblastome en activant des voies de signalisation intracellulaires associées à la survie. Le bevacizumab induit également une augmentation de la prolifération et de l’invasion des cellules de glioblastome dans un hydrogel d’acide hyaluronique (AH). L’ensemble des données obtenues confirment l’existence d’un effet direct et paradoxal du bevacizumab sur les cellules de glioblastome. Cet effet serait caractérisé par une augmentation de l’agressivité des cellules tumorales liée à des changements dans la signalisation dépendante du VEGF-A. L’identification de médiateurs impliqués dans cet effet direct du bevacizumab et des mécanismes intracellulaires associés pourrait aider au développement de thérapies multi-cibles utilisables dans le traitement des glioblastomes.

Glioblastomas (grade IV gliomas) are one of the most invasive and aggressive solid tumors. Bevacizumab, a humanized monoclonal antibody directed against the pro-angiogenic factor Vascular and Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A), is used in the treatment of glioblastomas. Although most patients respond initially to this treatment, studies have shown that glioblastomas eventually recur. Several non-mutually exclusive theories based on the anti-angiogenic effect of bevacizumab have been proposed to explain these mechanisms of resistance. In this report, we studied whether bevacizumab can act directly on malignant glioblastoma cells. We observe changes in the expression profiles of components of the VEGF/VEGF-R pathway and in the response to a VEGF-A stimulus following bevacizumab treatment. In addition, we show that bevacizumab itself acts on glioblastoma cells by activating intracellular survival signaling pathways. Bevacizumab also enhances proliferation and invasiveness of glioblastoma cells in Hyaluronic Acid (HA) hydrogel. We propose that the paradoxical effect of bevacizumab on glioblastoma cells could be due to changes in the VEGF-A-dependent autocrine loop as well as in the intracellular survival pathways, leading to the enhancement of tumor aggressiveness. Identification of mediators involved in the direct effect of bevacizumab on glioblastoma cells and the resulting downstream signaling pathways will help to develop multi-targeted therapies useful in the treatment of glioblastomas.