Nanosondes épigénétiques

Epigenetic nanoprobes

• Auteur / Autrice : Fatima El Bahhaj
• Direction : Philippe Bertrand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance le 30/10/2014
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'environnement Gay Lussac (La Rochelle ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des milieux et matériaux de Poitiers (2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées
• Jury : Président / Présidente : Gérard Simonneaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Bertrand, Yves Blériot, Didier Desmaële
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Claude Florent, Paola Barbara Arimondo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Promédicaments

Histone désacétylase

Nanoparticules

Épigénétique

Mots clés libres

Anticancéreux

Vectorisation

Inhibiteurs de HDAC

Prodrogues pH sensibles

Nanoparticules

Benzofuranones

Synthèse stéréosélective

Anticancer drugs

Vectorization

HDAC inhibitors

PH sensitive prodrugs

Nanoparticles

Benzofuranones

Stereoselective synthesis

Résumé

Les cibles épigénétiques telles que les histones désacétylases (HDAC) sont étudiées comme nouveaux traitements anticancéreux, leur fonctionnement anormal étant associée aux processus cancéreux. De nombreux inhibiteurs de ces enzymes sont apparus tel que le SAHA ou le CI-994. Notre laboratoire a développé un nouvel analogue de la trichostatine A appelé NODH. Malgré leur activité anticancéreuse in vitro prometteuse, ces inhibiteurs souffrent de leur manque de solubilité, d'effets toxiques et de leur rapide métabolisation par l'organisme. Afin de pallier ces limitations, ces iHDAC peuvent être conjugués à des vecteurs capables de les transporter dans l'organisme et de les libérer une fois la cible tumorale atteinte. Ce travail de thèse a consisté dans un premier temps à développer des prodrogues acido-sensibles capable de libérer la substance active après endocytose par les cellules. Ces systèmes ont été appliqués aux trois iHDAC SAHA, CI-994 et NODH. Les prodrogues développées ont ensuite été accrochées sur des nanoparticules polymériques connues pour leur biocompatibilité et leur accumulation dans les tumeurs grâce à l'effet EPR. L'activité anticancéreuse de certaines nanoparticules a été validée par des tests in vitro et in vivo. Un deuxième travail a été entrepris concernant la préparation de prodrogues fluorescentes pH labiles capables de libérer la substance active et de moduler la fluorescence par la variation du pH. La dernière partie de ce travail a été consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse par voie superacide potentiellement stéréosélective de benzofuranones nécessaires à la préparation d'analogues de NODH.

Epigenetic targets like histone deacetylases (HDAC) are studied as new anticancer treatments, their dysfunctioning being associated to cancer mechanisms. Several epigenetic target inhibitors have been developed like SAHA or CI-994. Our group has developed a new trichostatin A analogue called NODH. Despite their promising in vitro anticancer effect, these inhibitors suffer from lack of solubility, toxic effects and rapid clearance. These constrains make the HDACi good candidates for ligation to vectors able to carry them in the body and to release them when the tumor is reached. The first part of this thesis work has focused on the development of acid sensitive prodrugs able to release an active substance after cellular internalization by endocytosis. These systems were applied to three HDACi SAHA, CI-994 and NODH. These prodrugs were then conjugated to polymeric nanoparticles known for their biocompatibility and their accumulation in tumors exploiting the EPR effect. The anticancer activity of some nanoparticles has been validated by in vitro and in vivo tests. The second part of this work was carried out in order to prepare pH sensitive fluorescent prodrugs able to release the active molecule and to modulate the fluorescent effect by pH changes. The last part of this work was dedicated for the development of a new synthesis in suparacid potentially stereoselective of several benzofuranones required for the preparation of NODH analogs.