Mise au point de microparticules polysaccharides injectables pour l'imagerie moléculaire de pathologies artérielles

par Thomas Bonnard

Thèse de doctorat en Sciences de l'ingénieur Mention Génie biologique et médical

Sous la direction de Catherine Le Visage et de Cédric Chauvierre.

Soutenue le 17-03-2014

à Paris 13 , dans le cadre de École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) , en partenariat avec Laboratoire Chimie, structures et propriétés des biomatériaux et d'agents thérapeutiques (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) (laboratoire) .

Le président du jury était Vivien Denis.

Le jury était composé de Anne Pellé, Jean-François Deux.

Les rapporteurs étaient Vincent Dive, Laurent Riou.

mots clés

• Imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Fucoïdane
• Imagerie par résonance magnétique
• Produits de contraste
• Tomographie d'émission monophotonique
• Sélectines

Résumé

Les pathologies cardiovasculaires et leurs conséquences représentent actuellement un problème de santé publique majeur dont la prise en charge pourrait être considérablement améliorée par le développement de nouvelles méthodes de diagnostic non invasives. Ce projet doctoral vise à développer des microparticules polysaccharides injectables dans la circulation sanguine permettant l’imagerie moléculaire des pathologies artérielles. Grâce à un procédé d’émulsion-réticulation, nous avons synthétisé ces microparticules qui sont d’une part fonctionnalisées avec du fucoïdane afin de pouvoir cibler la P-Sélectine qui est une molécule d’adhésion exprimée au niveau de la paroi artérielle lésée, et d’autre part, conjuguées à des agents de contraste afin d’apporter un signal en imagerie. Nous avons alors développé 2 outils d’imagerie moléculaire propres à 2 modalités classiques d’imagerie médicale. Afin de suivre les microparticules en tomographie par émission monophotonique de positons (TEMP), nous les avons radiomarquées avec du technétium 99m et pour les détecter en imagerie par résonance magnétique (IRM), nous les avons chargées avec des nanoparticules d’oxyde de fer superparamagnétiques. Nous avons ensuite validé l’efficacité de ces 2 outils d’imagerie moléculaire avec des essais précliniques en imagerie in vivo chez le petit animal sur des modèles de pathologies artérielles. Les résultats obtenus sont très encourageants et ces 2 outils d’imagerie moléculaire ont un fort potentiel clinique pour le diagnostic des pathologies artérielles. Nous avons également observé que les microparticules migrent dans la paroi artérielle dégradée au niveau des pathologies étudiées. Cette propriété singulière pourrait s’avérer très intéressante pour les futurs travaux qui consisteront à utiliser ce support pour véhiculer des molécules thérapeutiques au cœur des différentes pathologies artérielles.

mots clés

• Magnetic resonance imaging (MRI)

Titre traduit

Development of injectable polysaccharide microparticles for molecular imaging of arterial diseases

Résumé

Cardiovascular diseases and their consequences constitute nowadays a major health issue. Their treatment could be substantially improved with the development of new non invasive diagnostic techniques. The aim of this doctoral project is to develop injectable into blood stream polysaccharide microparticles that would permit molecular imaging of arterial pathologies. From an emulsion- crosslinking process, we synthesized these microparticles which are on the one hand functionalized with fucoidan to target P-Selectin which is expressed at damaged arterial wall, and on the other hand combined with contrast agents to bring an imaging signal. We developed 2 molecular imaging tools dedicated to 2 classical medical imaging modalities. In order to track the microparticles by single photon emission computed tomography, we radiolabeled them with technetium 99m and to detect them by MRI, we loaded them with superparamagnetic nanoparticles of iron oxide. We then have validated the efficiency of these 2 molecular imaging tools with preclinical studies of in vivo small animal imaging of arterial disease models. The obtained results are very promising and these 2 molecular imaging tools have a strong clinical potential for the diagnosis of arterial pathologies. We also have observed that the microparticles tend to migrate though the damaged arterial wall. This specific property could turn out to be very interesting for future works which will consist in using this technology to convey therapeutic molecules directly into the core of the arterial pathologies.