Genetic and Epigenetic Determinants of Thrombin Generation Potential : an epidemiological approach
Auteur / Autrice : | Maria-Ares Rocanin-Arjo |
Direction : | David-Alexandre Trégouët |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Santé Publique - Génétique Statistique |
Date : | Soutenance le 20/11/2014 |
Etablissement(s) : | Paris 11 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Santé publique (Paris ; 2000-2015) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....) |
Jury : | Président / Présidente : Marie-Aline Charles |
Examinateurs / Examinatrices : David-Alexandre Trégouët, Marie-Aline Charles, Guy Meyer, Richard Redon, Laurent Abel | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Guy Meyer, Richard Redon |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le potentiel de génération thrombine (TGP en anglais) est une nouvelle mesure qui permet de quantifier in vitro l'activité globale de la thrombine reflétant bien les mécanismes in vivo de la coagulation. Ce méthode de dosage est sensible aux déficits de facteurs de coagulation, à la prise d'anti-coagulants et à de nombreux troubles de la coagulation. Au moment où j'ai débuté ma thèse, seuls deux polymorphismes génétiques, tous les deux situés dans le gène F2 codant pour la prothrombine, étaient connus pour influencer la variabilité plasmatique du TGP. Mon projet de thèse avait pour objectifs d'identifier de nouveaux facteurs génétiques, mais également épigénétiques, pouvant influencer les taux plasmatiques de TGP. Dans une première partie, j'ai mené la toute première étude d'association génome-entier (GWAS pour Genome Wide Association Study en anglais) sur 3 biomarqueurs (temps de latence, quantité totale de thrombine produite et niveau maximal de thrombine produite) du TGP dans deux études françaises rassemblant 1267 sujets et j'ai répliqué les résultats les plus significatifs dans deux autres études françaises indépendantes de 1344 sujets. Cette stratégie a permis de mettre en évidence qu'un polymorphisme génétique du gène ORM1 était associé de manière robuste au temps de latence, biomarqueur caractérisant le temps nécessaire pour initier la coagulation après induction. Dans la seconde partie de ma thèse, en suivant une stratégie similaire mais cette fois-ci en étudiant non plus des polymorphismes génétiques mais des marques de méthylation d'ADN, j'ai recherché si des niveaux de méthylation de site CpG, mesurés à partir d'ADN sanguin et couvrant l'ensemble du génome, pouvaient être associés à la variabilité des 3 mêmes biomarqueurs de TGP. Malheureusement, à partir de deux échantillons mis à ma disposition et rassemblant 425 sujets, je n'ai pas pu mettre en évidence d'association robuste entre des marques de méthylation sanguine et la génération trombine.