Thèse soutenue

Facteurs de risque des leucémies aiguës de l’enfant et interactions gènes-environnement

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Auteur / Autrice : Audrey Bonaventure
Direction : Jacqueline Clavel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Santé Publique - Epidémiologie
Date : Soutenance le 06/03/2014
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé publique (Paris ; 2000-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidémiologie environnementale des cancers (Villejuif, Val de Marne)
Jury : Président / Présidente : Sylvaine Cordier
Examinateurs / Examinatrices : Jacqueline Clavel, Sylvaine Cordier, Paule Latino-martel, Pierre-Yves Ancel, Caroline Besson, Emmanuelle Génin
Rapporteurs / Rapporteuses : Paule Latino-martel, Pierre-Yves Ancel

Résumé

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Le but de cette thèse était d’analyser les associations entre plusieurs facteurs environnementaux (consommations maternelles de tabac, d’alcool et de boissons caféinées pendant la grossesse) et médicaux (antécédents d’asthme ou d’eczéma) et les leucémies aiguës de l’enfant, et d’étudier des polymorphismes génétiques susceptibles de modifier ces associations. Les analyses ont été réalisées à partir de l’étude cas-témoins nationale ESCALE réalisée en population générale en 2003 et 2004. Les données sur les antécédents médicaux et les consommations maternelles pendant la grossesse ont été recueillies au cours d’un entretien téléphonique standardisé des mères. Les polymorphismes génétiques d’intérêt ont été sélectionnés suivant une approche candidate sur leur fonctionnalité, dans des gènes impliqués dans le métabolisme du tabac (CYP1A1*2, CYP2E1*5, NQO1*2, EPHX1 et NAT2*5), de l’alcool (CYP2E1*5, ADH1C*2) et de la caféine (NAT2*5), et dans l’allergie (IL4, IL4R, IL10 et IL13). Les données génétiques ont été obtenues à partir de prélèvements de sang chez les cas et de salive chez les témoins, par génotypage de 370 000 SNPs chez les cas et sur puce à façon de 4 500 SNPs chez les témoins, complété par des imputations génotypiques lorsque les polymorphismes candidats n’étaient pas disponibles au génotypage. Au total, les données étaient disponibles pour 493 cas de leucémie aiguë et 442 témoins d’origine européenne.La consommation maternelle de café pendant la grossesse était positivement associée aux leucémies aiguës de l’enfant dans cette étude. Aucune association significative n’était observée avec le tabagisme maternel ou la consommation d’alcool pendant la grossesse. La présence de deux allèles NAT2*5 était associée aux leucémies aiguës lymphoblastiques (Odds Ratio OR=1.9 [1.3-2.7]), mais les analyses ne montraient pas d’association avec les autres polymorphismes des enzymes du métabolisme. Aucune interaction significative n’a été observée entre les polymorphismes candidats et le tabagisme maternel ou les consommations d’alcool ou de boissons caféinées pendant la grossesse. Cependant, les allèles candidats de CYP2E1, NQO1 et EPHX1, trois enzymes impliquées dans le métabolisme du benzène, semblaient interagir entre eux.Les allèles variants dans les gènes IL13, IL4, IL10 et IL4R n’étaient pas associés au risque de leucémie de l’enfant. Les antécédents d’asthme ou d’eczéma étaient plus fréquemment retrouvés chez les témoins que chez les cas (OR=0.7 [0.6-0.9]). Cette association inverse était essentiellement retrouvée chez les enfants porteurs d’un haplotype variant régulant l’expression de l’IL10 (p interaction=0.08) et porteurs de deux allèles de référence pour IL13-rs20541 (p interaction=0.06).En conclusion, ces résultats suggèrent un rôle de la consommation de café dans le risque de leucémie, déjà observé dans la précédente étude de l’équipe, qui devra être répliqué et approfondi. En revanche, aucune association n’a été observée avec la consommation maternelle de tabac ou d’alcool, même en tenant compte des polymorphismes génétiques candidats. L’interaction gène-gène des trois enzymes impliquées dans le métabolisme du benzène est intéressante et devra être explorée dans d’autres études. Enfin, l’association inverse entre le risque de leucémie aiguë et les antécédents d’asthme ou d’eczéma semble limitée aux enfants porteurs de certains polymorphismes des interleukines IL10 et IL13, ce qui pourrait refléter des mécanismes biologiques sous-jacents. Ces hypothèses pourront être testées d’autres études, et en particulier dans l’étude ESTELLE, récemment réalisée par l’équipe.