Le complexe SEA : Structure et Fonction d’un Nouveau Régulateur de la Voie TORC1

The complex SEA : structure and Function of a New Regulator of the Way TORC1

• Auteur / Autrice : Romain Algret
• Direction : Svetlana Dokudovskaya
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie, Biologie Cellulaire et Moléculaire
• Date : Soutenance le 06/03/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation, noyaux et innovations en cancérologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2002-2019)
• Jury : Président / Présidente : Patrice Codogno
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Svetlana Dokudovskaya, Patrice Codogno, Sébastien Léon, Nadine Camougrand, Emmanuelle Fabre, Alexandre Soulard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Léon, Nadine Camougrand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autophagocytose

Phagosomes

Mitochondries

Mots clés libres

TORC1

Complexe SEA

Autophagie

Vacuole

Mitochondrie

TORC1

SEA complex

Autophagy

Mitochondria

Résumé

La voie TORC1 joue un rôle majeur dans le contrôle de la croissance cellulaire et de la réponse à divers stress. Le dérèglement de cette voie est constaté dans de nombreux cancers et autres maladies. Au cours de ma thèse, j’ai montré que le complexe SEA émerge comme un régulateur central des différentes activités de TORC1. Durant la carence azotée, les délétions des gènes du complexe SEA dans l’organisme modèle S.cerevisiae mènent à la délocalisation de la kinase Tor1 vers le cytoplasme, à des défauts d’autophagie et à la fragmentation de la vacuole. L’inactivation de TORC1 par le traitement avec la rapamycine ou pendant la carence azotée change le niveau d’expression des membres du complexe SEA. De plus, le complexe SEA interagit avec la mitochondrie, joue un rôle dans la réponse au stress oxydatif et peut servir de lien moléculaire entre les fonctions mitochondriales et la voie TORC1. Enfin, j’ai pu observer que le complexe SEA est impliqué dans les mécanismes de résistance à une drogue souvent utilisée en chimiothérapie, la doxorubicine. Je présente dans mes travaux la première carte d’interconnectivité des protéines composant le complexe SEA. Nos données suggèrent que le complexe SEA émerge comme une plateforme qui peut coordonner les activités structurales et enzymatiques nécessaires pour le fonctionnement efficace de la voie de signalisation TORC1.

The TORC1 pathway plays a major role in controlling cell growth and response to various stresses. Deregulation of this pathway is found in many cancers and other diseases. In my thesis, I have shown that the SEA complex emerges as a central regulator of the various activities of TORC1. During the nitrogen deficiency, deletions of SEA complex genes in the model organism S.cerevisiae lead to the relocation of Tor1 kinase to the cytoplasm, to defects in autophagy and the fragmentation of the vacuole. Inactivation of TORC1 by treatment with rapamycin or nitrogen starvation changes the level of expression of SEA complex members. Moreover, the SEA complex interacts with mitochondrion, plays a role in oxidative stress response and can serve as a molecular link between mitochondrial functions and TORC1 pathway. Finally, I observed that the SEA complex is involved in the mechanisms of resistance to a drug often used in chemotherapy, the doxorubicin. I present in my work the first interconnectivity map protein of the SEA complex component. Our data suggest that the SEA complex emerges as a platform that can coordinate structural and enzymatic activities necessary for the efficient function of the TORC1 signalling pathway.